苯并噻嗪-4-酮-3-（绕丹宁不饱和酮）酰胺的合成与生物活性

发布时间：2017-10-24 10:26

  本文关键词：苯并噻嗪-4-酮-3-（绕丹宁不饱和酮）酰胺的合成与生物活性

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【摘要】：癌症和炎症是严重威胁人类生命健康的常见疾病,现有临床治疗药物因存在选择性差、毒副作用大、易产生耐药等缺陷而导致其指数低,全球每年死于癌症的人数高达数百万,同时许多人也饱受炎症疾病的折磨。因此,研究高效低毒的抗癌、抗炎药物尤为重要。一方面,查尔酮是一类以?,?-不饱和酮为结构特征的天然有效成分,因具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎、抗寄生虫等广泛的生物活性而在其结构修饰及新查尔酮分子构建中备受关注。另一方面,昔康类药物是以苯并噻嗪酰胺为结构特征的非甾体抗炎药,其作用靶标为COX酶,通过抑制花生四烯酸的合成发挥抗炎作用。另外,作为噻唑烷酮的五元杂环绕丹宁已成为优势药效团而被广泛用于新药分子化学骨架的构建。为此,基于药物分子设计的药效团拼合原理,本文试图把苯并噻嗪酰胺和绕丹宁不饱和酮两个优势药效团骨架进行拼合,进而构建成苯并噻嗪(绕丹宁不饱和酮)酰胺类目标化合物,以期实现药效团活性的叠加,从而发现具有抗炎或(和)抗癌活性的先导化合物,为进一步的研究提供指导。方法:以吡罗昔康前体酯为原料,经肼解得到苯并噻嗪-4-酮-3-酰肼-1,1-二氧化物,与二硫化碳缩合得相应的二硫代甲酸铵盐,接着与氯乙酸钠缩环合制得关键中间体苯并噻嗪-4-酮-3-(绕丹宁)酰胺-1,1-二氧化物。绕丹宁环与芳香醛发生Claisen-Schmidt缩合反应,进而合成出一系列苯并噻嗪-4-酮-3-(绕丹宁不饱和酮)酰胺-1,1-二氧化物目标化合物。目标化合物的结构通过MS、1H-NMR、IR光谱数据确证。用MTT实验方法评价了目标化合物对人肝癌SMMC-7721细胞株和人乳腺癌MCF-7细胞株的体外增殖抑制活性;同时用试剂盒方法测试目标化合物对环氧合酶-2的酶抑制活性。结果:初步的药理结果表明,目标化合物对SMMC-7721和MCF-7细胞株均有较好的抑制活性,且对人乳腺癌MCF-7细胞株的体外增殖的抑制率均高于人肝癌SMMC-7721细胞株。在10μmol/L浓度下,化合物P13对人肝癌SMMC-7721细胞和化合物P5对人乳腺癌MCF-7细胞的抑制率分别为37.50%和58.4%,优于或相当于对照吡罗昔康的活性。同时,目标化合物对COX-2也显示出较好的抑制活性,其中化合物P5对COX-2抑制率为58.0%,是对照吡罗昔康的2倍。结论:本文合成了18个新的苯并噻嗪-4-酮-3-(绕丹宁不饱和酮)酰胺-1,1-二氧化物目标化合物,并对其结构进行确证。初步的药理实验结构表明,目标化合物对SMMC-7721和MCF-7癌细胞株及COX-2酶显示出一定抑制活性,其活性与对照吡罗昔康相当。基于此,以苯并噻嗪和绕丹宁不饱和酮为优势骨架构建的苯并噻嗪-4-酮-3-(绕丹宁不饱和酮)酰胺-1,1-二氧化物作为新的抗肿瘤抗炎先导化合物值得进一步研究。
【关键词】：苯并噻嗪 绕丹宁 不饱和酮 酰胺 抗肿瘤活性 COX-2活性
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 缩略词表9-12
• 第一章 前言12-26
• 1.1 癌症12-13
• 1.2 炎症13
• 1.3 癌症与炎症的关系13-14
• 1.4 肿瘤治疗14-18
• 1.4.1 抗肿瘤药物的现状14-17
• 1.4.2 新型抗肿瘤药物的研究趋势17-18
• 1.5 炎症的治疗18-22
• 1.5.1 抗炎药物的研究现状18-22
• 1.6 本课题的研究22-26
• 第二章 化学部分26-44
• 2.1 实验仪器26
• 2.2 实验试剂26-27
• 2.3 化学合成27-39
• 2.3.1 中间体氨基罗丹宁的合成27
• 2.3.2 中间体苯并噻嗪缩氨基罗丹宁的合成27-29
• 2.3.3 中间体 6-Cl喹啉醛的合成29
• 2.3.4 中间体 6-甲氧基喹啉醛的合成29-30
• 2.3.5 目标化合物的合成30-39
• 2.4 结果讨论39-42
• 2.4.1 中间体氨基罗丹宁的合成39
• 2.4.2 中间体苯并噻嗪C-3 位缩氨基罗丹宁的合成39-40
• 2.4.3 中间体喹啉醛的合成40-42
• 2.4.4 目标化合物的合成42
• 2.5 图谱解析42-44
• 第三章 药理部分44-52
• 第一节：MTT法44-49
• 3.1 实验目的44
• 3.2 实验材料44-46
• 3.2.1 肿瘤细胞株44
• 3.2.2 实验试剂及仪器44-45
• 3.2.3 实验试剂配置方法45-46
• 3.3 实验方法46-47
• 3.3.1 细胞培养46
• 3.3.2 活性测定46-47
• 3.4 实验结果47
• 3.5 实验结论47-49
• 第二节：试剂盒法49-52
• 3.6 实验目的49
• 3.7 实验材料49-50
• 3.7.1 试剂盒49
• 3.7.2 实验试剂及仪器49-50
• 3.8 实验方法50
• 3.8.1 实验试剂的配制50
• 3.8.2 环氧合酶-2 活性的测定50
• 3.9 实验结果50-51
• 3.10 实验结论51-52
• 第四章 结论52-54
• 参考文献54-60
• 附录60-80
• 致谢80-81
• 硕士期间发表论文81-82

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本文编号：1088339