流化床制备富马酸二甲酯缓释微丸的处方和工艺参数的量化筛选

发布时间：2017-10-25 01:08

  本文关键词：流化床制备富马酸二甲酯缓释微丸的处方和工艺参数的量化筛选

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【摘要】：富马酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF)工业方面主要用作皮鞋、食品的抑霉剂,是一种高效的抗菌剂。临床上主要用于治疗多发性硬化症,富马酸二甲酯的达峰Tmax为2-2.5h。本品具有辛辣的味道,易导致脸红、腹痛、腹泻、恶心等不良反应。因此富马酸二甲酯适合制成缓释制剂。DMF缓释制剂可以减少因富马酸二甲酯突释造成的不良反应,减少对胃部的刺激。DMF缓释制剂可以减少给药次数,提高病人的顺应性。采用离心造粒法制备空白丸芯,通过单因素实验和正交试验对工艺参数进行了优化,得到了最佳的工艺为:圆盘转速12Hz,进液速度15-50r.min-1,雾化压力1.2bar,抛光时间8min,收率为90%,实验结果表明在制备过程中,主机的转速影响最大。相比于其他方法,此方法所制空白丸芯外观美观,圆整度高,硬度适宜,粒径分布集中,质量稳定,收率明显提高。以APAP为模型药,以空白丸芯为母核,用流化床底喷液相层积法制备含药微丸,通过正交试验对处方和工艺进行优化,制得了质量稳定的含药微丸,以乙基纤维素为包衣材料,对含药微丸进行包衣。通过单因素考察确定了醇溶液包衣的处方和工艺参数,用星点设计-效应面法优化了醇溶液包衣的包衣液处方中影响较大的;通过单因素实验确定了确定了水分散体包衣的处方和工艺,用星点设计效应面法优化了水分散体包衣工艺。通过实验结果可以发现,乙基纤维素水分散体包衣的处方更简单,工艺更易操作。此实验对富马酸二甲酯缓释微丸的制备具有一定的指导性意义。富马酸二甲酯处方前研究显示:富马酸二甲酯在蒸馏水和甲醇溶液中较稳定,可以满足对体外分析的需求。建立了高相液相色谱法用于富马酸二甲酯的含量测定及体外释放度的测定,该方法简单易行,结果准确、稳定,重现性高。经方法学验证,该方法完全可以用于富马酸二甲酯体外质量的分析。采用液相层积法制得含药丸芯,以Eudragit L30D-55为包衣材料,用流化床液相层积法制备富马酸二甲酯缓释微丸,用星点设计-效应面法优化了Eudragit L30D-55水分散体包衣的包衣处方和包衣工艺,液相层积法制备富马酸二甲酯缓释微丸的最佳处方为:包衣液浓度5%、包衣增重4%、抗黏剂87.4%、抗静电剂2%;最佳工艺为:投料量130g、鼓风压力0.25bar、进液流速4r.min-1、雾化压力0.21bar、进风温度33.3℃。制备的富马酸二甲酯缓释微丸外观圆润光滑、含量均匀、体外释放具有良好的缓释效果。对富马酸二甲酯缓释微丸进行稳定性实验的初步研究,实验结果表明富马酸二甲酯缓释微丸在强光照条件下较稳定,能够达到很好的缓释效果,对高温和湿度较敏感,在储存、运输过程中需要注意做好防潮防高温措施。实验结果表明,利用流化床液相层积法所制得的富马酸二甲酯缓释微丸,质量可靠,释放良好,达到了预期的期望。
【关键词】：富马酸二甲酯 缓释微丸 流化床 Minitab 星点设计 量化控制
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-14
• 第一章 前言14-26
• 1 富马酸二甲酯及其作理用机理14-15
• 2 微丸介绍15-17
• 2.1 微丸及其优点15-16
• 2.2 微丸的分类16
• 2.3 微丸的制备16-17
• 2.3.1 离心造粒制备法16
• 2.3.2 滚动成丸法16
• 2.3.3 沸腾床制粒包衣法16-17
• 2.3.4 挤压-滚圆成丸法17
• 2.3.5 其他制备微丸方法17
• 3 膜控包衣及其膜控包衣材料的介绍17-20
• 3.1 包衣技术17
• 3.2 膜控包衣材料17-20
• 3.2.1 水不溶性聚合物17-20
• 3.2.2 水溶性聚合物20
• 4 流化床20-22
• 5 离心造粒设备简介22-23
• 6 实验数据处理23-25
• 7 立题依据和研究内容25-26
• 第二章 离心造粒工艺以及处方参数的量化筛选26-35
• 1 仪器和试药26
• 1.1 仪器26
• 1.2 试药26
• 2 方法与结果26-33
• 2.1 离心造粒法制备空白微丸26-27
• 2.1.1 离心造粒法26
• 2.1.2 层积制丸法26-27
• 2.1.3 空白丸芯的制备流程27
• 2.2 处方因素和工艺因素的研究27-29
• 2.3 离心造粒工艺条件的优化29-31
• 2.4 处方和工艺重现性验证31
• 2.5 微丸的粉体学性质考察31-33
• 2.5.1 外观31
• 2.5.2 圆整度31-32
• 2.5.3 堆密度32
• 2.5.4 脆碎度32
• 2.5.5 收率32
• 2.5.6 休止角32
• 2.5.7 粒度分布32-33
• 2.6 处方工艺的确定33
• 3 讨论33-34
• 4 本章小结34-35
• 第三章 流化床上药工艺和处方参数的筛选35-52
• 1 仪器和试药35
• 1.1 仪器35
• 1.2 试药35
• 2 方法与结果35-50
• 2.1 模型药物的选择35-36
• 2.2 模型药物体外分析方法的建立36-39
• 2.2.1 模型药含量测定方法36
• 2.2.2 最大检测波长的确定36-37
• 2.2.3 标准曲线的绘制37-38
• 2.2.4 药物溶液稳定性考察38
• 2.2.5 精密度试验38
• 2.2.6 回收率实验38-39
• 2.2.7 含量测定39
• 2.3 流化床制备模型药含药微丸39-50
• 2.3.1 流化床上药的工艺的筛选39
• 2.3.2 流化床上药工艺流程39-41
• 2.3.3.2 投料量的考察40-41
• 2.3.3.3 鼓风压力的考察41
• 2.3.3.4 雾化压力41
• 2.3.3.5 进液流速的选择41
• 2.3.3.6 进风温度的选择41
• 2.3.4 正交试验设计41-44
• 2.3.5 流化床上药处方单因素考察44-47
• 2.3.5.1 粘合剂的选择44-45
• 2.3.5.2 溶媒的选择45
• 2.3.5.3 上药溶液的配制45
• 2.3.5.4 上药增重的考察45-46
• 2.3.5.5 抗黏剂种类及用量的考察46-47
• 2.3.6 正交试验优化上药处方47-49
• 2.3.7 上药处方的确定和验证49-50
• 3 讨论50-51
• 4 本章小结51-52
• 第四章 膜控型包衣工艺和处方参数量化筛选52-78
• 1 仪器和试药52-53
• 1.1 仪器52
• 1.2 试药52-53
• 2 方法和结果53-75
• 2.1 模型药释放度的测定方法53
• 2.1.1 释放介质的选择53
• 2.1.2 测定条件53
• 2.1.3 释放介质中药物浓度的测定53
• 2.1.3.1 测定波长的选择53
• 2.1.3.2 释放度测定方法53
• 2.2 乙基纤维素流化床包衣处方和工艺的考察53-55
• 2.2.1 乙基纤维素溶液的配制54
• 2.2.2 喷液方式的选择54
• 2.2.3 投料量考察54
• 2.2.4 鼓风压力考察54
• 2.2.5 雾化压力考察54
• 2.2.6 包衣流速考察54-55
• 2.2.7 进风温度考察55
• 2.3 乙基纤维素醇溶液包衣处方的单因素考察55-68
• 2.3.155-58
• 2.3.1.1 包衣增重的考察55-56
• 2.3.1.2 抗黏剂的用量的考察56
• 2.3.1.3 增塑剂用量的考察56-57
• 2.3.1.4 抗静电剂的考察57-58
• 2.3.1.5 包衣液浓度的考察58
• 2.3.2 星点设计效应面法优化乙基纤维素醇溶液包衣液处方58-63
• 2.3.2.1 综合评分值59
• 2.3.2.2 实验设计59-60
• 2.3.2.3 模型拟合60-61
• 2.3.2.4 效应面优化和预测61-63
• 2.3.2.5 验证实验63
• 2.3.3 流化床水溶媒包衣处方和工艺的考察63-66
• 2.3.3.1 乙基纤维素水分散体溶液的配制64
• 2.3.3.2 喷液方式的选择64
• 2.3.3.3 投料量考察64
• 2.3.3.4 鼓风压力考察64
• 2.3.3.5 雾化压力考察64-65
• 2.3.3.6 包衣流速考察65
• 2.3.3.7 进风温度考察65-66
• 2.3.4 乙基纤维素水分散体包衣液处方的筛选66-68
• 2.3.4.1 包衣增重的筛选66-67
• 2.3.4.2 增塑剂67
• 2.3.4.3 抗黏剂的考察67
• 2.3.4.4 致孔剂的考察67-68
• 2.3.4.5 抗静电剂考察68
• 2.4 星点设计效应面法优化乙基纤维素水分散体工艺68-75
• 2.4.1 星点设计68
• 2.4.2 综合评分值68-69
• 2.4.3 实验设计69-70
• 2.4.4 模型拟合70-71
• 2.4.5 效应面优化和预测71-75
• 2.4.6 验证实验75
• 3 讨论75-76
• 4 本章小结76-78
• 第五章 富马酸二甲酯膜控型缓释微丸的制备78-102
• 1 仪器和试药78
• 1.1 仪器78
• 1.2 试药78
• 2 方法和结果78-100
• 2.1 处方前研究78-81
• 2.1.1 富马酸二甲酯含量测定方法78
• 2.1.2 检测波长的确认78-79
• 2.1.2 色谱条件79
• 2.1.3 线性关系考察79
• 2.1.4 溶液稳定性考察79-80
• 2.1.5 精密度考察80
• 2.1.6 回收率实验80-81
• 2.1.7 含量测定法81
• 2.2 释放度测定方法81-84
• 2.2.1 释放介质的选择81
• 2.2.2 测定条件81
• 2.2.3 释放介质中药物浓度的测定81-84
• 2.2.3.1 测定波长的选择81-82
• 2.2.3.2 测定法82
• 2.2.3.3 标准曲线的绘制82-83
• 2.2.3.4 富马酸二甲酯在不同PH介质中的稳定性83
• 2.2.3.5 富马酸二甲酯原料药在蒸馏水中溶出考察83-84
• 2.3 富马酸二甲酯含药微丸的制备84-89
• 2.3.1 离心造粒法制备空白丸芯84
• 2.3.2 富马酸二甲酯流化床上药84
• 2.3.2.1 上药溶液的配制84
• 2.3.3 富马酸二甲酯上药工艺84-85
• 2.3.3.1 喷液方式的选择84
• 2.3.3.2 投料量的考察84
• 2.3.3.3 鼓风压力的考察84
• 2.3.3.4 雾化压力84-85
• 2.3.3.4 进液流速的选择85
• 2.3.3.5 进风温度的选择85
• 2.3.4 富马酸二甲酯流化床包衣85-87
• 2.3.4.1 Eudragit L30D-55包衣液的配制85
• 2.3.4.2 喷液方式的选择85
• 2.3.4.3 投料量考察85
• 2.3.4.4 鼓风压力考察85
• 2.3.4.5 包衣流速考察85-86
• 2.3.4.6 雾化压力考察86
• 2.3.4.7 进风温度考察86-87
• 2.3.5 Eudragit L30D-55水分散体包衣液处方的筛选87-89
• 2.3.5.1 包衣液浓度的考察87
• 2.3.5.2 包衣增重的筛选87-88
• 2.3.5.3 增塑剂88
• 2.3.5.4 抗黏剂的考察88-89
• 2.3.5.5 致孔剂的考察89
• 2.3.5.6 抗静电剂考察89
• 2.4 星点设计效应面法优化Eudragit水分散体包衣处方和工艺89-100
• 2.4.1 工艺优化89-100
• 2.4.1.1 模型拟合90-91
• 2.4.1.2 效应面优化和预测91-94
• 2.4.1.3 工艺验证94-96
• 2.4.2.1 模型拟合96-97
• 2.4.2.2 效应面优化和预测97-99
• 2.4.2.3 处方验证99-100
• 3 讨论100-101
• 4 本章小结101-102
• 第六章 富马酸二甲酯缓释微丸稳定考察102-107
• 1 仪器和试药102
• 1.1 仪器102
• 1.2 试药102
• 2 方法与结果102-106
• 2.1 检查项目102-103
• 2.1.1 外观性状102
• 2.1.2 含量测定102
• 2.1.3 释放度测定102-103
• 2.2 影响因素试验103-105
• 2.2.1 高温试验103
• 2.2.2 高湿度试验103-105
• 2.2.3 强光照试验105
• 2.3 加速试验105-106
• 2.4 长期试验106
• 3 讨论106
• 4 本章小结106-107
• 全文总结107-109
• 参考文献109-111
• 致谢111-112
• 攻读学位期间发表的学术论文目录112-113

【参考文献】

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