功能聚合物载体用于抗菌和辐射防护研究

发布时间：2017-10-26 20:35

  本文关键词：功能聚合物载体用于抗菌和辐射防护研究

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【摘要】：近年来,由于抗生素的不当使用或滥用而引起的细菌耐药性问题,逐渐引起了大家的广泛关注。抗菌肽是一类有着广谱抑菌能力的膜活性多肽,是新型抗菌剂的最佳替代药。然而,蛋白质及多肽类药物通常有着半衰期短及稳定性差等问题,限制了其在临床中的应用。另一方面,核技术的快速发展及应用引起了环境中放射性水平的升高,严重影响了人们的健康。然而,目前国内外医学临床研究应用的大多数辐射防护剂,由于半衰期短及严重的毒副作用而疗效不佳,难以满足临床需求。因此,寻找有效的辐射防护和抗菌药物是当前生物医学领域非常重要的研究方向。研究发现,高分子聚合物能够形成与细胞结构相似的膜和囊泡,具有良好的稳定性和可设计性,在药物的可控输送中能够降低药物的细胞毒性,提高药物的生物可利用度,以及实现药物的靶向性治疗等,大大满足了生物医学应用的需求。因此,功能聚合物载体有望解决抗菌治疗和辐射防护药物应用中所存在的一些问题。本论文采用无规共聚和辐照聚合的方法合成了两种生物相容性的聚合物载体,探究了其在抗菌治疗药物和辐射防护药物方面应用的可能性。本论文的具体研究如下:(1)温敏性磺酸甜菜碱—腺嘌呤共聚物纳米颗粒包载丙甲菌素用于抗菌研究本章主要研究了将温敏性的磺酸甜菜碱—腺嘌呤共聚物纳米载体用于增强抗菌肽的抑菌活性。首先通过将磺酸甜菜碱以及腺嘌呤单体无规共聚合成温度敏感性的共聚物Poly(AEM-co-SBMA)。室温条件下,由于两亲性结构,共聚物Poly(AEM-co-SBMA)可在水溶液中自组装形成纳米胶束。丙甲菌素能够在水溶液中以α螺旋的方式与Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒共组装。研究表明聚合物Poly(AEM-co-SBMA)为丙甲菌素提供了一个低毒的载体,明显降低了丙甲菌素的细胞毒性,具有更好的酶稳定性,以及共组装体的抗菌活性显著高于丙甲菌素本身。聚合物Poly(AEM-co-SBMA)和丙甲菌素组装体的抗菌活性与温度可控释放性能密切相关:当温度为37°C时,载体能够快速释放丙甲菌素;释放出来的丙甲菌素均匀分布在培养基中,且保持较高浓度,从而有效杀死细菌。因此,该研究为临床有效治疗细菌感染提供了一个新的途径。(2)壳聚糖接枝聚合物纳米颗粒包载普罗布考用于辐射防护研究本章主要研究了两亲性高分子纳米载体用于负载辐射防护药物研究。首先在γ射线的辐照下将聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(PMPC)接枝到壳聚糖(CS)上,合成得到共聚物CS-g-PMPC,其在水溶液中以自组装形成纳米胶束。抗氧化剂普罗布考通过疏水作用与CS-g-PMPC纳米胶束相互结合,进入到纳米颗粒的核内。药物纳米颗粒在PBS溶液中可以稳定存在,均匀分散,没有出现团聚现象。在普罗布考浓度高达500μM时,单纯的药物具有一定的细胞毒性,而载药纳米颗粒没有表现出明显的毒性。随着药物浓度增加,载药纳米颗粒的辐射防护效果也逐渐增强;相比之下,由于普罗布考具有较大的细胞毒性,单一的普罗布考处理组的细胞活力明显减少。该研究表明聚合物纳米载体包载普罗布考辐射防护药物系统在临床具有良好的应用前景。
【关键词】：抗菌活性 辐射防护 纳米载体 抗菌肽 普罗布考
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96;R91
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一章 文献综述12-45
• 1 聚合物疗法 (Polymer Therapeutics)12-26
• 1.1 聚合物疗法的特征12-13
• 1.2 聚合物疗法的分类13-26
• 1.2.1 聚合物—药物偶联体系13-16
• 1.2.2 聚合物—基因的自组装16-18
• 1.2.3 聚合物—蛋白质和多肽类药物的偶联18-20
• 1.2.4 聚合物胶束包载药物20-26
• 1.2.4.1 温度响应性聚合物21-23
• 1.2.4.2 pH响应性聚合物23-25
• 1.2.4.3 ROS响应性聚合物25-26
• 2 抗菌肽药物系统26-32
• 2.1 抗菌肽作用方式27-30
• 2.1.1 桶板模型 (Barrel-stave model)27-28
• 2.1.2 地毯模型 (Carpet model)28-29
• 2.1.3 离子通道的形成29-30
• 2.2 抗菌肽的应用30-32
• 3 辐射防护药物32-34
• 3.1 辐射防护药物应用的局限性32-33
• 3.2 辐射防护药物研究的新进展33-34
• 4 本研究工作的设计思想34-35
• 参考文献35-45
• 第二章 温敏性磺酸甜菜碱—腺嘌呤共聚物纳米颗粒包载丙甲菌素用于抗菌研究45-70
• 2.1 引言45-47
• 2.2 实验部分47-52
• 2.2.1 原料及试剂47
• 2.2.2 测试表征47-48
• 2.2.3 腺嘌呤单体 2-（腺嘌呤-9）乙基甲基丙烯酸酯（AEM）的合成48-49
• 2.2.4 温敏性的无规共聚物Poly(AEM-co-SBMA)的合成49
• 2.2.5 丙甲菌素与聚合物Poly(AEM-co-SBMA)的组装49-50
• 2.2.6 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)的共组装体的细胞毒性50
• 2.2.7 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)的共组装体的酶稳定性50-51
• 2.2.8 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)的共组装体的抗菌活性51
• 2.2.8.1 最小抑菌浓度（MIC）和最小杀菌浓度（MBC）的测定51
• 2.2.8.2 药物共组装体对金黄色葡萄球菌生长曲线的影响51
• 2.2.9 药物纳米颗粒的体外稳定性实验51-52
• 2.3 结果与讨论52-63
• 2.3.1 腺嘌呤单体 2-（腺嘌呤9乙基）甲基丙烯酸酯的表征52
• 2.3.2 温敏性无规共聚物Poly(AEM-co-SBMA)的合成与表征52-55
• 2.3.3 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒的组装55-58
• 2.3.4 聚合物Poly(AEM-co-SBMA)对丙甲菌素的包载率58
• 2.3.5 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒共组装体的细胞毒性58-59
• 2.3.6 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒共组装体的酶稳定性59-60
• 2.3.7 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒共组装体的抗菌活性60-62
• 2.3.8 丙甲菌素和Poly(AEM-co-SBMA)纳米颗粒共组装体抗菌活性增强的机理探讨62-63
• 2.4 本章小结63-64
• 参考文献64-70
• 第三章 壳聚糖接枝聚合物纳米颗粒包载普罗布考用于辐射防护研究70-90
• 3.1 引言70-71
• 3.2 实验部分71-76
• 3.2.1 药品与试剂71
• 3.2.2 测试表征71-72
• 3.2.3 RAFT试剂S,S’-双（α，α’-二甲基-α’’-乙酸）三硫代碳酸酯（BDACT）的合成72-73
• 3.2.4 聚 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱辐照接枝壳聚糖共聚物（CS-g-PMPC）的合成73
• 3.2.5 普罗布考包载到共聚物纳米颗粒73-74
• 3.2.6 体外CS(Probucol)-g-PMPC药物纳米颗粒的释放实验74
• 3.2.7 DPPH自由基清除实验测试体外药物纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的抗氧化活性74-75
• 3.2.8 药物纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的细胞毒性实验75
• 3.2.9 药物纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的体外辐射防护效应实验75-76
• 3.3 结果与讨论76-85
• 3.3.1 RAFT试剂S,S’-双（α，，α’-二甲基-α’’-乙酸）三硫代碳酸酯（BDACT）的合成与表征76
• 3.3.2 壳聚糖接枝聚 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱共聚物（CS-g-PMPC）的合成与表征76-80
• 3.3.3 药物纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的载药量以及形态学表征80-81
• 3.3.4 药物纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的体外稳定性及抗氧化性表征81-83
• 3.3.5 载药纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的细胞毒性83-84
• 3.3.6 载药纳米颗粒CS(Probucol)-g-PMPC的体外辐射防护效应84-85
• 3.4 本章小结85-86
• 参考文献86-90
• 第四章 全文总结90-92
• 4.1 本论文的主要研究内容和结论如下90-91
• 4.2 论文的创新点91
• 4.3 存在的问题与展望91-92
• 在读期间已发表或录用的论文目录92-93
• 致谢93-94

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