瑞替加滨胃漂浮缓释片的药代动力学及体内外相关性研究

发布时间：2017-10-31 07:12

  本文关键词：瑞替加滨胃漂浮缓释片的药代动力学及体内外相关性研究

  更多相关文章： 瑞替加滨 胃漂浮缓释片 药代动力学 体内外相关性

【摘要】：癫痫是一种大脑功能失调性疾病,经常反复突然发作。癫痫治疗的首选办法是药物治疗,大约有70%的癫痫患者对药物治疗有效,但仍然有大约三分之一的癫痫患者会出现耐药性,同时目前现有的药物并不能很好的遏制癫痫病的发作。所以,研制出安全性更高、疗效更好的抗癫痫药物显得尤其重要。本课题研究的瑞替加滨(Retigabine)是一种新型抗癫痫药,在临床上,其主要是辅助性治疗18岁及以上成人的癫痫部分发作。神经系统中具一种M型钾离子电流,其分子基础是KCNQ2和KCNQ3,细胞的兴奋和膜电位的稳定性与KCNQ2/3有很大关系;瑞替加滨主要是通过作用KCNQ2/3通道来调节M型钾电流,以此来调节细胞兴奋。胃内漂浮滞留片(tablets)是缓释制剂的一种,也叫作漂浮药物传输系统(Floathing Drug Delivery System,FDDS),口服后的制剂的密度低于胃液,所以可漂浮于胃液之上,食物的排空对胃内滞留时间影响较小,所载的药物在漂浮过程中以一定规律缓慢释放出来,增加药物在胃、十二指肠的吸收程度,再经吸收后一部分在胃内局部发挥作用,一部分进入体循环。瑞替加滨在胃中易溶解,但随着PH值升高,溶解度大大降低,因此在普通片剂中,瑞替加滨的生物利用度,仅达到60%。将瑞替加滨制成胃漂浮片,有助于瑞替加滨在胃中释放,促进在小肠的吸收,提高生物利用度。本文全文内容如下:目的:分别测定瑞替加滨胃漂浮缓释片、普通片在兔子及比格犬体内的药代动力学参数,并对两种制剂的药代动力学参数进行了比较,考察瑞替加滨胃漂浮缓释片是否具有缓释特征,同时建立了瑞替加滨胃漂浮缓释片体外释放度的检测方法,并比较其体外释放与在比格犬体内释放的的相关性。方法:建立HPLC/MS/MS法测定兔子、比格犬单剂量和多剂量口服瑞替加滨胃漂浮缓释片(50mg,300mg)与瑞替加滨普通片(50mg,100mg)后血浆中瑞替加滨的浓度,采用t检验进行统计学分析。对瑞替加滨的血药浓度时间数据用采用DAS 2.1.1程序药物动力学过程进行模拟,计算相关参数。瑞替加滨胃漂浮缓释片的体外释放行为用释放度测定法进行研究,采用相似因子法评价瑞替加滨胃漂浮缓释片与瑞替加滨普通片释放度的相似程度,并依据Wagner-Nelson方程计算瑞替加滨胃漂浮缓释片体外释放百分数和对应相同时间点的体内吸收百分率,并对释放百分数和吸收百分率进行相关性的研究。结果:兔子中单次给药后主要药物动力学参数表明,缓释片和普通片中瑞替加滨的Tmax分别为(7.6±2.966)h和(4.2±3.493)h;Cmax分别为(2.656±0.009)mg/L和(2.777±0.94)mg/L;AUC(0~24h)分别为(35.673±14.11)mg.h/L和(26.899±9.41)mg.h/L;MRT(0~24h)分别为(12.478±3.709)h和(8.665±1.217)h。瑞替加滨缓释片兔子单次给药的相对生物利用度为132.40%。兔子多次给药后主要药物动力学参数表明,缓释片和普通片中瑞替加滨的Tmax分别为(10.8±7.694)h和(7.8±3.213)h:Cmax分别为(2.369±1.108)mg/L和(3.198±0.925)mg/L;AUC(0~24h)分别为(41.41±29.27)mg.h/L和(45.06±30.767)mg.h/L;AUCss分别为(32.923±18.86)mg.h/L和(11.601±6.82)mg.h/L;DF分别为(1.542±0.57)和(1.989±1.05);MRT(0~24h)分别为(14.03±3.189)h和(13.044±1.985)h;Cmin分别为(0.4 0±1.015)mg/L和(0.845±1.40)mg/L;Cav分别为(1.372±0.786)mg/L和(1.989±1.053)mg/L。比格犬中单次给药后主要药物动力学参数表明,胃漂浮缓释片和普通片中瑞替加滨的Tmax分别为(7.25±0.689)h和(1.833±0.516)h;Cmax分别为(0.307±0.2)mg/L以和(0.328±0.059)mg/L;AUC(0~24h)分别为(3.511±2.509)mg.h/L和(1.995±1.471)mg.h/L;MRT(0~24h)分别为(11.258±0.979)h和(6.788±2.613)h,瑞替加滨胃漂浮缓释片比格犬单次给药的相对生物利用度为181.55%。比格犬多次给药后主要药物动力学参数表明,缓释片和普通片中瑞替加滨的Tmax分别为(7.333±0.516)h和(2.083±3.649)h;Cmax分别为(0.788±0.336)mg/L以和(0.794±0.086)mg/L;AUC(0~24h)分别为(13.997±8.46)mg.h/L和(16.139±1.279)mg.h/L;AUCss分别为(11.36±6.88)mg.h/L和(3.482±0.681)mg.h/L;Cmin分别为(0.376±0.17)mg/L和(0.358±0.12)mg/L;DF分别为(0.918±0.18)和0.89±0.223);MRT(0~24h)分别为(14.27±2.319)h和(16.922±0.74)h。两种制剂的相似因子为10.6550,说明两种剂型体外释放度不相似。经DAS2.1.1程序拟合,发现瑞替加滨胃漂浮缓释片中瑞替加滨的体内过程为一室模型,试验制剂的体内吸收百分率与体外释放百分率相关系数为0.9658。结论:在兔子单次给药试验中,普通片与胃漂浮缓释片中瑞替加滨的Tmax经非参数秩和检验,AUC(0~24h)、Cmax和MRT(0~24h)经t检验进行统计,结果显示,两种制剂AUC(0~24h)无统计学意义,MRT(0~24h)和Tmax具有统计学意义,Cmax无统计学意义,说明胃漂浮缓释片无突释现象,且具有一定的缓释作用;多次给药中,两种制剂AUC(0~24h)无有统计学意义,DF无统计学意义,说明胃漂浮缓释片波动系数与普通片无显著差异;瑞替加滨在比格犬体内药动学的研究中,单次给药相对生物利用度为181.55%,说明缓释片生物利用度明显提高。两种制剂AUC(0~24h)具有统计学意义,Tmax具统计学意义,说明瑞替加滨胃漂浮缓释片具缓释效果;多次给药中,AUC(0~24h)无统计学意义,两种制剂Cmax、Cmin无显著性差异,DF无统计学意义,说明多次给药时,试验制剂与参比制剂稳态效果相差不大。两种制剂的体外释放行为不同,瑞替加滨胃漂浮缓释片在比格犬的体内吸收分数与体外释放度具有相关性。
【关键词】：瑞替加滨 胃漂浮缓释片 药代动力学 体内外相关性
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要8-11
• Abstract11-15
• 中英文缩略词表（Abbreivation）15-17
• 前言17-21
• 第一章 瑞替加滨胃漂浮缓释片兔子体内药代动力学研究21-47
• 1 兔子体内药代动力学21-47
• 材料21-22
• 方法22-47
• 1.1 实验设计22-23
• 1.2 血浆中瑞替加滨浓度测定方法23
• 1.2.1 LC-MS-MS条件:23
• 1.2.2 血浆样品的处理23
• 1.3 方法确证23-32
• 1.3.1 方法专属性的考察23-26
• 1.3.2 标准曲线的制备26-27
• 1.3.3 准确度27-28
• 1.3.4 精密度28-29
• 1.3.5 定量下限29
• 1.3.6 回收率考察与基质效应29-30
• 1.3.7 稳定性考察30-32
• 1.4 结果计算及数据统计处理方法32-33
• 1.4.1 单剂量给药32-33
• 1.4.2 多剂量给药33
• 1.4.3 统计分析方法33
• 1.5 单剂量给药试验研究数据33-47
• 1.5.1 单次给药试验33-40
• 1.5.2 多次给药试验40-47
• 第二章 瑞替加滨胃漂浮缓释片比格犬体内药代动力学研究47-76
• 药品47-48
• 方法48-76
• 2.1 实验设计48-49
• 2.2 血药浓度分析49
• 2.2.1 LC-MS-MS条件49
• 2.2.3 血浆处理办法49
• 2.3 方法确证49-58
• 2.3.1 方法专属性的考察49-52
• 2.3.2 标准曲线的制备52-53
• 2.3.3 准确度53-54
• 2.3.4 精密度考察54-55
• 2.3.5 定量下限55
• 2.3.6 提取回收率考察与基质效应55-56
• 2.3.7 稳定性考察56-58
• 2.4 结果计算及数据统计处理方法58-59
• 2.4.1 单剂量给药58
• 2.4.2 多剂量给药58-59
• 2.4.3 统计分析方法59
• 2.5 单剂量给药试验研究数据59-76
• 2.5.1 单次给药试验59-67
• 2.5.2 多次给药试验67-76
• 第三章 瑞替加滨胃漂浮缓释片的体内吸收度及体外释放度相关性研究76-86
• 3.1 方法和材料76-79
• 3.1.1 瑞替加滨胃漂浮缓释片的体外释放度实验76-77
• 3.1.2 最大吸收波长扫描77
• 3.1.3 线性77
• 3.1.4 溶液稳定性77
• 3.1.5 取样方法的选择与滤膜吸附试验77
• 3.1.6 精密度试验77-78
• 3.1.7 回收率试验78
• 3.1.8 转速的选择78
• 3.1.9 释放度方法的限度78
• 3.1.10 瑞替加滨缓释片与普通片的体外释放度相似因子法评价78-79
• 3.1.11 体内吸收率-时间的吸收曲线拟合79
• 3.1.12 体外释放与体内吸收相关性研究79
• 3.2 结果79-86
• 3.2.1 最大吸收波长扫描79
• 3.2.2 溶液稳定性试验79-80
• 3.2.3 线性关系考察80-81
• 3.2.4 取样方法的选择与滤膜吸附试验81
• 3.2.5 回收率试验81-82
• 3.2.6 转速的选择82-83
• 3.2.7 精密度试验83
• 3.2.8 两种制剂的体外释放释放度数据及释放曲线83-84
• 3.2.9 瑞替加滨胃漂浮型缓释片的体内过程84-86
• 第四章 讨论与总结86-91
• 4.1 分析方法学86-87
• 4.1.1 流动相的优化86
• 4.1.2 内标物的选择86-87
• 4.1.3 血样处理方法的筛选87
• 4.2 药代动力学87-89
• 4.2.1 动物的选择87
• 4.2.2 采血时间的确定87-88
• 4.2.3 单剂量给药.服受试制剂和参比制剂88
• 4.2.4 多剂量给药.服受试制剂与参比制剂88-89
• 4.3 结论89-91
• 参考文献91-96
• 综述96-104
• 参考文献102-104
• 个人简介104-105
• 致谢105

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 夏锦辉,刘昌孝;固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J];中国药学杂志;2000年02期

2 卢骏,吴涛,胡建平,潘卫三;格列齐特缓释片的制备及体外释放度[J];中国医药工业杂志;2004年07期

，

本文编号：1121315