抗HCV药物TMC-435中间体的合成

发布时间：2017-11-02 15:02

  本文关键词：抗HCV药物TMC-435中间体的合成

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【摘要】：丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因,在最初的急性感染之后,大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加,这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限,副作用明显,患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂,它是由杨森和Medivir联合开发的,2013年9月,Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市。本论文主要目的是设计、优化Simeprevir(TMC-435)的重要中间体的工艺路线。在文献基础上,本文重新设计了目标产物的合成路线,并通过条件实验进行优化。以2-甲基-3-硝基苯酚为起始原料,经酚羟基甲基化得到2-甲基-3-硝基苯甲醚,然后在三氯化铝催化下进行付-克酰化反应得到2-甲基-3-硝基-4-乙酰基苯甲醚,硝基经铁粉还原,得到2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚(中间体I)。以3-甲基-2-丁酮为起始原料,经羰基-α位溴取代,与硫脲进行环合反应,得到4-异丙基-2-氨基噻唑,在亚硝酸叔丁酯存在下,经Sandmeyer反应、与氰化亚铜反应得到酰胺化合物和氰基取代产物,再经水解反应得4-异丙基噻唑-2-甲酸,后与草酰氯反应得4-异丙基噻唑-2-甲酰氯(中间体II)。中间体II与中间体I经N-酰化反应得到N-(2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基苯基)-4-异丙基噻唑-2-甲酰胺,最后在t-BuOK存在下环合得目标产物。新路线经实验证明,操作简单,原料价廉易得,收率高,废弃物较少,适合工业化生产。目标产物及中间体经核磁共振、红外光谱等确证。
【关键词】：丙型肝炎病毒 慢性肝炎 环合 合成
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 第1章 绪论7-15
• 1.1 丙型肝炎病毒与疾病的简介7-11
• 1.1.1 丙型肝炎病毒的简介7-8
• 1.1.2 丙型肝炎的简介8-11
• 1.2 本课题研究的内容及意义11-15
• 1.2.1 抗丙型肝炎药物TMC-435的简介11-12
• 1.2.2 TMC-435中间体的简介12-13
• 1.2.3 本课题的研究内容13
• 1.2.4 本课题的研究意义13-15
• 第2章 合成路线筛选15-19
• 2.1 文献报道的合成路线15-18
• 2.1.1 文献报道的中间体I（2-甲基3氨基4乙酰基苯甲醚）的合成方法15-16
• 2.1.2 中间体II（4-异丙基噻唑2甲酰氯）的合成路线16-17
• 2.1.3 目标化合物1的合成17-18
• 2.2 拟采用的合成路线18-19
• 第3章 实验部分19-39
• 3.1 试剂与仪器19-21
• 3.1.1 主要原料与试剂19-20
• 3.1.2 实验仪器20
• 3.1.3 检测仪器20-21
• 3.2 TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验21-39
• 3.2.1 路线探索-中间体I的合成21-23
• 3.2.2 路线探索-中间体II的合成23-27
• 3.2.3 确定合成路线27-29
• 3.2.4 TMC-435中间体的放大实验29-39
• 结论39-41
• 附录41-55
• 参考文献55-59
• 攻读硕士学位期间所发表的论文59-61
• 致谢61

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1 安辰红;抗HCV药物TMC-435中间体的合成[D];河北科技大学;2015年

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本文编号：1132032