创新药物IMMH002质量研究

发布时间：2017-11-03 17:22

  本文关键词：创新药物IMMH002质量研究

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【摘要】：IMMH002是由中国医学科学院药物研究所合成室研制的一种选择性S1P受体激动剂,它选择性激动S1P1受体亚型,而对心肌细胞上分布较广的S1P3受体亚型作用微弱,对心脏副作用小：且其半衰期短,对淋巴细胞的转运展现出更为有效和快速可逆的抑制作用。IMMH002作为全新结构的高选择性S1P1受体激动剂,已经申请了国内发明专利1项,申请国际PCT专利1项。其临床适应症拟定位于治疗银屑病。本文开展了对新型免疫抑制剂]IMMH002原料药系统的质量研究。首先对IMMH002的性状进行了详细的研究。根据2010版中华人民共和国药典二部中规定的方法,依法对IMMH002的外观、溶解度、熔点、引湿性、旋光度和吸收系数等进行了检测。结果表明,IMMH002为白色粉末；无引湿性；无旋光；在甲醇中略溶；在乙醇中微溶；在水、0.1mol/LHCl中极微溶解；在二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、氯仿及0.1mol/LNaOH中不溶或几乎不溶；熔点为228℃-230℃；吸收系数为865.6。根据IMMH002的结构特点,筛选了化学法、光谱法和色谱法,通过各不同原理的分析方法,对IMMH002进行了鉴别。根据IMMH002生产工艺的情况,确定了其相关的杂质检查。针对无机杂质如：硫酸盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐等,参照2010版中华人民共和国药典二部附录中的方法依法进行了检查。本品可能存在的残留溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷和乙腈,建立了测定残留溶剂的GC方法并对其进行了方法学验证,结果显示,IMMH002中甲醇、乙醇、乙腈和二氯甲烷的溶剂残留均未超过药典限量。对IMMH002前体和副产物共9个有关物质进行了系统研究,通过对色谱柱的选择、柱温、流速、流动相及流动相梯度的优化,建立了HPLC梯度分析的方法。确定使IMMH002主成分及9个有关物质各相邻峰之间达到完全分离。经过方法学验证,方法耐用性好。最终确定HPLC条件为：使用C8色谱柱；柱温40℃；流速1.0mL/min;以乙腈-0.2%醋酸钠缓冲液(pH3.6)为流动相；检测波长为283nm。有关物质测定结果表明,]MMH002中有关物质总量小于1.0%,单个杂质的含量均低于0.4%。含量测定采用HPLC法在有关物质测定的HPLC方法基础上采用等度洗脱的方法进行并对其方法学进行了验证,三批原料药中主药的含量分别为：99.0%、99.5%、99.8%。建立的质量标准能够全面控制MMH002原料药的质量,保证药品的有效性和安全性。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R979.5

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本文编号：1137184