替米考星树脂复合物微囊的制备及其在大鼠体内药动学分析

发布时间：2017-11-07 00:18

  本文关键词：替米考星树脂复合物微囊的制备及其在大鼠体内药动学分析

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【摘要】：基于Pennwalt公司开发的Pennkinetic?系统,本研究用阳离子交换树脂搭载替米考星,继而包合成微囊以达到掩味及缓释的作用。替米考星(Tilmicosin)是一种大环内酯类的动物专用抗生素,临床上常用其磷酸盐,常见的剂型为磷酸替米考星注射剂,饮水剂和预混剂。替米考星的适口性较差,影响动物的采食,无法保障临床疗效,且磷酸替米考星注射时刺激性强,常会出现红肿等局部反应。本研究通过筛选离子交换树脂,优化搭载和包合条件等,制备了替米考星缓释微囊,并对其稳定性进行了评价。替米考星HPLC法分析标准曲线的建立:磷酸替米考星浓度在40.50-405.0μg/mL时,磷酸替米考星的浓度与顺、反异构体峰面积之和线性关系良好。药物浓度(X)与峰面积(Y)的数学表达为Y=247118X-193290,相关系数r2=0.9984。可为替米考星树脂复合物微囊的制备等提供一种准确可靠的检测方法。替米考星树脂复合物的制备及结构确证:选用Tulsion?339强酸型阳离子交换树脂,以静态制备法搭载替米考星,采用傅里叶红外光谱(FTIR)、差示扫描热分析(DSC)和粉末X射线粉末衍射法(PXRD)对复合物进行结构表征。结果表明:复合物中磷酸替米考星与树脂的质量比为1:1。药物初始溶度为3mg/mL,45℃复合5h为药物树脂最佳搭载条件。FTIR、DSC和PXRD分析表明,药物与树脂以离子键相结合,而不是简单的混合。替米考星树脂复合物的解离及含量测定:将替米考星树脂复合物,分别置于0.01M HC l、0.01 M NaC l和0.01M KCl中,药物树脂复合物在3小时内均基本释药完全。0.5-3h内药物的释药速率顺序为NaClKClHCl,药物在复合物中的含量为52.41±1.35%。替米考星树脂复合物微囊的制备及处方优化:采用O/O乳化溶剂挥发法将树脂复合服包裹在尤特奇?RS/RL 100中制备替米考星树脂复合物微囊,电镜下观察其形态学特征。在模拟胃液(HCL 0.1mol/L)和肠液(磷酸缓冲液PH 6.8)中测定其释放度的变化,并用DDSolver软件将释放曲线与零级释放动力学方程、一级释放动力学方程、Higuchi释放动力学方程拟合。结果表明,液体石蜡、司盘80和丙酮作为乳化体系的三元相图选择的比例为8:1:3。正交试验优化后,选择3%尤特奇?RS/RL 100、5%PEG和20%DEP为微囊最佳制备条件,所得微囊的中位粒径在125μm-150μm之间,药物在微囊中的含量为36.69±1.24%,微囊的释放符合一级动力学模型,为膜控释型模型。替米考星树脂复合物微囊的稳定性评价:对复合物微囊进行了强光、加速以及室温留样试验,初步考察了替米考星树脂复合物微囊的稳定性。结果表明,光照试验中微囊在1、5和10天时的药物含量分别为36.11±1.33%、35.95±1.29%和35.64±1.43%,加速试验过程中微囊在1、2和3月的药物含量分别35.87±1.43%、34.58±1.15%和34.07±1.27%,留样试验过程中微囊放置6个月,药物的含量降解小于1%,微囊的形态颜色均无变化,显示微囊的稳定性良好。替米考星树脂复合物微囊的药动学分析:磷酸替米考星和微囊分别以10mg/kg给予大鼠内服。在0、0.25、0.5、1、4、6、8、10、12、24、36、48、72和96 h取血,测血药浓度,用Phoenix WinNonlin 6.1计算其药动学参数。其药动学显示,磷酸替米考星的相关药动学参数Tmax=1h、Cmax=1.26mg/mL、AUC0-∞=5.55h*μg/mL、T?=0.44h和MRT=2.06h。微囊的药动学参数Tmax=6h、Cmax=0.99μg/mL、AUC0-∞=33.67h*μg/mL、T?=25.23h和MRT=33.44h。结果表明,Tmax后移,微球制剂AUC是磷酸替米考星的六倍之多,1-42h内在最低有效血药浓度以上,动物的给药间隔时间约为两天。结果表明:本课题研制的替米考星树脂复合物微囊具有良好的掩味和缓释效果。为磷酸替米考星新剂型的发展提供有效的参考。
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R965

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