阿奇霉素对茶碱代谢的影响及治疗HP感染的系统评价

发布时间：2017-11-14 13:38

  本文关键词：阿奇霉素对茶碱代谢的影响及治疗HP感染的系统评价

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【摘要】：阿奇霉素(Azithromycin, Az)是第二代大环内酯类抗菌药物,具有抗菌谱广组织浓度高、用药依从性好的特点,并具有独特的药代动力学特性,近年来更由于其附加的免疫调节作用以及在慢性炎症疾病中的治疗作用而备受关注,是应用最为广泛的抗菌药物之一。阿奇霉素的抗菌机制与其它大环内酯类相似,但能更好地聚集于细胞内尤其是吞噬细胞中,能够在感染部位达到高浓度。阿奇霉素可抑制细菌群体感应(Bacterial quorum-sensing),减少细菌生物膜的形成和细菌粘液产生,能更为快速高效地渗透进入细菌外膜,从而扩大了抗菌谱,对流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌等革兰阴性菌均有较强的抗菌活性。阿奇霉素有着很高的血浆清除率和组织分布容积,能迅速而广泛地分布于人体组织,在肺、支气管粘膜、胃粘膜等组织中均具有较高的药物浓度。同时,由于阿奇霉素的半衰期很长,可一天一次给药,这确保了病人能够规律服药。阿奇霉素的耐受性好、不良反应少,许多年来一直被认为是最为安全的抗菌药物之一。然而美国FDA于2013年3月发布警告称,阿奇霉素可增加心血管死亡的风险。但随后的研究指出,阿奇霉素对心血管疾病死亡率的影响可能仅限于患有心血管疾病的患者。药物相互作用(Drug interactions, DI)同样是产生药物不良反应(Adverse drug reaction, ADR)的重要因素。虽然目前认为阿奇霉素与其他药物存在相互作用的情况很少,但由于阿奇霉素的使用十分广泛,应注意其是否干扰某些治疗窗较窄的药物的代谢从而增加不良反应。阿奇霉素常用于治疗呼吸道感染,由于其还具有抗炎活性和免疫调节作用,患有慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、哮喘、囊性和非囊性纤维化支气管扩张等病的患者可能会长期服用阿奇霉素。而茶碱(Theophylline, TP)同样是COPD和哮喘等呼吸道疾病患者长期服用的一种平喘药物,与阿奇霉素长期合用的几率较大。由于已知大环内酯类与茶碱合用可导致茶碱的血药浓度升高,许多研究者认为,阿奇霉素应避免与茶碱合用,以免增加出现不良反应的风险。因此,阿奇霉素是否对茶碱代谢产生影响,具有进一步研究的必要。除治疗呼吸道疾病以外,由于阿奇霉素对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)也有着良好的抗菌活性,并具有胃粘膜组织浓度高、半衰期长、依从性好等优势,近年来有不少研究者将阿奇霉素应用于根除HP三联疗法。然而不同研究对于阿奇霉素三联疗法的HP根除率报道不一,甚至得出了相互矛盾的结论,所以其根除HP的效果并未得到完全证实。阿奇霉素三联疗法是否优于现有的三联用药方案,还不能轻下结论,有待进一步的研究。本课题从阿奇霉素的临床应用出发,分别从以下两方面展开研究。一、建立一种简便、快速、可靠的含量测定方法用于测定人血浆中茶碱及其主要代谢产物的含量；同时开展临床试验,检测分析合用阿奇霉素及单用茶碱时患者血浆中茶碱及其主要代谢产物稳态血药浓度的差异,探讨阿奇霉素对茶碱代谢的影响,为临床联合用药提供理论依据。二、基于循证医学的方法,检索并纳入阿奇霉素应用于三联疗法治疗HP感染的随机对照临床试验进行meta分析,系统评价(Systematic review, SR)阿奇霉素三联疗法治疗HP感染的疗效及安全性,为临床合理用药提供循证证据。目的1.含量测定：建立同时测定人血浆中茶碱及其代谢产物1,3-二甲基尿酸(1,3-DMU)浓度的方法,为后续临床试验的药物浓度测定提供实验基础。2.临床试验：比较合用阿奇霉素阶段与单用茶碱阶段患者血浆中茶碱及1,3-DMU稳态浓度的差异,探讨阿奇霉素对茶碱代谢的影响。3.系统评价：对阿奇霉素三联疗法和克拉霉素三联疗法根治HP感染的疗效与安全性进行系统评价。方法1.采用高效液相色谱法(High performance liquid chromatography, HPLC)检测人血浆中茶碱和1,3-DMU的浓度。色谱柱：依利特HypersilBDS C18柱(250mmx4.6mm,5μm),流动相：乙腈-水(7：93),流速1mL·min-1,柱温：25℃,检测波长280nm。2.采用自身前后对照试验,筛选符合选定标准的呼吸内科门诊患者进入为期2周的试验流程,试验分为两个阶段。一、阿奇霉素和茶碱合用阶段：患者口服阿奇霉素胶囊(500mg qd; 8:00 pm)和茶碱缓释胶囊(100mg bid; 8:00 am,8：00 pm),连续服用7d,第8日早晨服药前空腹取肘静脉血2 mL并分离出血浆。二、茶碱单用阶段：第8日起停服阿奇霉素,继续服用茶碱缓释胶囊(100mg bid; 8:00 am,8:00 pm),第15日早晨服药前空腹取肘静脉血并分离出血浆。HPLC法检测两阶段患者血浆中的茶碱和1,3-DMU浓度,并以1,3-DMU/TP浓度比值作为评估茶碱清除率的指标。采用SPSS 13.0软件进行统计学分析,配对样本t检验法比较患者两阶段血浆中茶碱、1,3-DMU、1,3-DMU/TP浓度的差异。3.计算机检索2015年1月前发表在PubMed,EMBASE,和Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)上的随机对照试验,同时检索中国生物医学文献数据库、万方数据资源系统、中国期刊全文数据库中的中文核心期刊文献。对纳入的研究进行质量评价,采用RevMan5.2.4软件进行meta分析。结果1.含量测定方法的考察茶碱和1,3-DMU的线性范围分别为：0.20-10.00(r=0.9998)、0.05-2.00(r=0.9996)μg·mL-1;日内、日间RSD均≤12.91%,提取回收率分别为77.52%～79.22%、71.69%～74.02%。2.阿奇霉素对茶碱代谢的影响本研究共筛选50例患者进入试验流程,其中10例患者在第二周脱落,只完成了合用阿奇霉素阶段的采血,40例患者完成了合用阿奇霉素和单用茶碱阶段的采血。在40例完成2周试验的患者中,有5例患者未遵守用药方案,数据做舍弃处理。最终35例受试者(男20人,女15人)进入统计分析,年龄54±16岁,身高162±7cm,体重57.5±9.0kg。研究结果表明,患者合用阿奇霉素阶段血浆中茶碱的平均稳态谷浓度为3.45±1.30μg·mL-1,略高于单用茶碱阶段的3.25±1.06μg·mL-1,但二者相比差异无统计学意义(P=0.225)；患者合用阿奇霉素阶段血浆中1,3-DMU平均稳态谷浓度为0.19±0.10μg·mL-1,和单用茶碱阶段的0.18±0.10μg·mL-1相比,差异无统计学意义(P=0.474)；患者合用阿奇霉素阶段和单用茶碱阶段血浆中的1,3-DMU/TP比值分别为0.059±0.038和0.060±0.048,二者相比无统计学差异(P=0.821)。3.阿奇霉素三联疗法治疗HP感染的系统评价共纳入9项研究,包括864名受试者。总的meta分析结果显示：阿奇霉素三联疗法的HP根除率(68.9%)低于克拉霉素三联疗法(82.1%),差异有统计学意义(OR=0.43,95% CI:0.31-0.60, P0.00001);但阿奇霉素三联疗法的总不良反应发生率(20.5%)低于克拉霉素三联疗法(28.5%),差异有统计学意义(OR=0.67, 95%CI:0.47-0.96, P=0.03)。两种疗法的腹泻发生率差异无统计学意义(OR=0.94, 95%CI:0.41-2.18, P=0.89),但阿奇霉素三联疗法所致味觉紊乱的发生率(1.7%)低于克拉霉素三联疗法(9.7%),差异有统计学意义(OR=0.18,95%CI:0.06-0.60,P=0.005)。亚组分析：(1)不同疗程的比较：长疗程阿奇霉素三联疗法的HP根除率(66.4%)低于对照组(80.9%),差异有统计学意义(OR=0.43,95%CI:0.30-0.61,P0.00001)；短疗程阿奇霉素三联疗法的HP根除率(78.9%)低于对照组(87.5%),但差异无统计学意义(OR=0.46,95%CI:0.19-1.10, P=0.08);(2)不同地区的比较：亚洲地区(伊朗和中国)阿奇霉素三联疗法的HP根除率(81.3%)和对照组(85.9%)相当,差异无统计学意义(OR=0.70,95%CI:0.40-1.22, P=0.21);欧美地区阿奇霉素三联疗法的HP根除率(58.3%)低于对照组(79.5%),差异有统计学意义(OR=0.33,95%CI:0.22-0.50, P0.00001);(3)不同用药方案的比较：奥美拉唑+阿奇霉素+阿莫西林三联疗法的HP根除率(69.5%)低于对照组(80.8%),差异有统计学意义(OR=0.48,95%CI:0.33-0.68, P0.0001);质子泵抑制剂+阿奇霉素+甲硝唑三联疗法的HP根除率(66.7%)低于对照组(87.6%),但差异无统计学意义(OR=0.20,95%CI:0.02-2.06, P=0.18)。结论1.本研究建立的含量测定方法简便、快速、准确,可用于同时测定人血浆中茶碱和1,3-DMU的浓度。2. 阿奇霉素对茶碱的稳态血药浓度无显著影响,对茶碱的清除率无显著影响,不干扰茶碱的正常代谢,二者合用的安全性高。3.根据现有的证据,阿奇霉素尚不能取代克拉霉素在根除HP三联疗法中的地位,但可以作为一种二线抗菌药物使用。阿奇霉素的用药依从性好于克拉霉素,不良反应更少,部分地区的研究显示阿奇霉素与克拉霉素治疗效果相当,这可能与不同地区HP对阿奇霉素耐药性的差异有关。阿奇霉素在治疗HP感染中的价值还有待更高质量的随机对照试验予以进一步验证,随着新的临床研究证据的出现,本系统评价的结果和结论将不断更新。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96

【参考文献】

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本文编号：1185646