结肠靶向10-羟基喜树碱脂质体大孔树脂载体的构建及评价

发布时间：2017-11-14 15:17

  本文关键词：结肠靶向10-羟基喜树碱脂质体大孔树脂载体的构建及评价

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【摘要】：10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecine,HCPT)是我国特有的珙垌科乔木喜树种子中分离提取的一种纯天然生物碱。本研究旨在提高HCPT的生物利用度,并且达到药物可在结肠缓释靶向释放,把HCPT制备成脂质体,使内酯环结构嵌人双层磷脂膜中,可避免其开环,保持了它的生物活性,并且提高了药物在体内的溶解性。但脂质体稳定性不好,在胃肠道中容易破坏,难以达到结直肠缓释靶向释放的效果。本研究在HCPT脂质体的基础上,将含药脂质体载至大孔树脂D101上,可将脂质体固体化,然后通过结直肠靶向材料进行包衣,达到更精准的靶向效果。它结合脂质体、大孔树脂载药固体化和包衣的优点,将含药脂质体传递到目标部位后,脂质体缓慢释放出来,通过脂质体与目标部位细胞膜的融合,将药物传递到目标部位,从而达到缓释靶向治疗的目的。本课题主要工作包括以下内容:1.文献研究。对10-羟基喜树碱的研究进展、结肠靶向材料和结肠靶向给药系统的研究进展等进行了综述。2.采用薄膜-超声分散法制备HCPT脂质体。以其包封率为考察指标。通过单因素考察,筛选出影响脂质体包封率的三个主要因素:药脂比、磷脂胆固醇比和磷脂浓度。通过正交实验筛选出制备含药脂质体的优化处方,采用Sephadex G-50凝胶色谱-HPLC测定脂质体的包封率,用p H3.5醋酸缓冲溶液洗脱脂质体后,进样分析,根据其包封率的计算方法测定HCPT的包封率,使包封率达到80%以上。3.HCPT脂质体大孔树脂载药。以载有HCPT脂质体大孔树脂释放后大孔树脂D101中含药脂质体的残留量为考察指标,用大孔树脂D101作为载体,将HCPT通过吸附和渐干式载至大孔树脂D101上,达到脂质体固体化和进一步缓释的目的。通过单因素考察,筛选出影响其释放的主要因素:吐温-80用量,甘露醇用量,吐温-80的加入方式。再通过正交实验筛选出优化处方,Sephadex G-50凝胶色谱-HPLC测定脂质体的包封率和残留量,根据包封率残留量的计算方法获得相关数据结果。4.HCPT脂质体大孔树脂的包衣。以释放率为考察指标,运用乳化溶剂挥发法,进行制备工艺和处方因素的单因素考察,通过正交法优化处方因素。在制备工艺中,筛选出三个主要影响因素:固化温度、固化时间和搅拌速度。在处方因素考察中,筛选出三个主要影响因素:包衣材料与含药D101的比例、增塑剂DEP用量,致孔剂PEG400用量。5.包衣的HCPT脂质体大孔树脂的评价。主要包括其XRD、DSC的分析;HCPT脂质体大孔树脂的体外释放实验及释放模型建立。体外实验是分别在人工胃液(p H=1.0)、人工小肠液(p H=6.8)和人工结肠液(p H=7.8)中进行,依次在人工胃液中2h(1~2h),人工小肠液3h(2~5h),人工结肠液7h(5~12h)时取样检测,根据检测结果和公式,制作释放曲线和建立模型。使得包衣HCPT脂质体大孔树脂在人工结肠液中,体外释放率达到90%以上,达到相关要求。6.体内释放实验。大鼠12只,随机分成三组,分别为:含游离药物的D101、未包衣的含药脂质体大孔树脂及包衣的含药脂质体大孔树脂。各组大鼠口服样品后,定时取样,用高效液相测定药物在胃、小肠和大肠的释放量,考察药物在各组织中的分布,使得包衣组中,大鼠的胃和小肠几乎不释药,进入结肠后开始释放药物,以达到结肠靶向的效果。本课题以前期药效学评价为基础,采用现代制剂技术实现10-羟基喜树碱脂质大孔树脂载药,工艺简便、可行性好。对该制剂体外释放和体内释药行为进行研究,系统评价了制剂的结肠靶向释药特性。本研究工作对探讨新型结肠给药系统提供一定的实验基础,为HCPT的制剂开发作出了一次有益的探索,具有较强的应用开发价值。
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943

【参考文献】

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本文编号：1185930