KCNQ2激动剂的设计、合成及构效关系的研究

发布时间：2017-12-09 01:12

  本文关键词：KCNQ2激动剂的设计、合成及构效关系的研究

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【摘要】：KCNQ钾通道是一类电压门控钾离子通道,它具有慢激活和不失活的特点,参与调控细胞的正常代谢。它包括KCNQ1-KCNQ5五个亚型,在心脏、神经元和平滑肌等组织广泛分布,在调节细胞兴奋性和离子平衡中发挥着重要的生理功能。KCNQ功能失调导致多种人类疾病,如癫痫、心律失常、疼痛、耳聋和认知功能障碍等疾病,因此它被认为是治疗相关疾病的重要药物靶点。2011年,FDA批准KCNQ激动剂Retigabine (RTG)作为治疗癫痫新药上市,进一步促进以KCNQ为治疗癫痫作用靶点的小分子调节剂的研究。它是目前唯一上市的用于治疗癫痫的KCNQ2/3激动剂,但是发现服用RTG有许多不良反应,如嗜睡、意识错乱、记忆力减退、运动失调、失语症等,尤其是在长期服用RTG后会使皮肤变蓝色和视网膜色素改变,引起患者视力受损,目前认为这些副作用是由于RTG对中枢神经系统和外周器官(如膀胱)平滑肌处分布的KCNQ其他亚型引起。因此,研究亚型选择性KCNQ2或KCNQ3激动剂用于治疗癫痫是未来的发展方向。我们课题组对高通量筛选发现的具有激动KCNQ2通道的化合物,即1-苯基-2-巯基-1H-咪唑类化合物,进行了结构修饰。我们对该类化合物的三个部分分别进行结构改造,即A部位(苯基)、B部位(酰胺)、C部位(羰基α位),在改造过程中发现这三个部位能够显著影响化合物的活性。在A部位改造中,我们发现了3-CF3Ph取代的活性最好；我们保持A和C部位分别一致时,发现了B部位以(1R,2R,4S)-exo-降冰片烷或氮杂环辛烷取代时活性最好；在保持A和B部位不变时,发现在C部位引入乙基和异丙基的活性最好。最终我们得到了几个活性较好的化合物,其中化合物L32(LN-395A)和L39(LN-397A)的活性最好,它的两个活性指标均较好,其中电流增强能力显著提高,半数激活电压左移幅度增大。通过对1-苯基-2-巯基-1H-咪唑类化合物的结构改造,我们总结了其构效关系,这为下一步的改造和研究提供了依据。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5

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