中药复方物质基础和药效相关性研究(1)(产业信息)

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中药复方物质基础和药效相关性研究(1)

     由国家科委倡导的“中药现代化科技产业行动”正在深入开展，促进了我国中医药事业向更高、更新、更深入的层次发展。所谓中药现代化，即指运用现代科学技术，研制、开发现代中药，实现能用现代科学技术阐明其药效物质和作用机理(现代化)，能进行大规模生产(产业化)，并能为国际市场接受、有国际竞争力的中药制剂(国际化)。现代化是基础和关键。如何实现现代化，必须在研究思路上有所突破和创新。

    中药复方制剂是中医药的精髓和主流。中药复方的功效已为几千年的历史和现代临床疗效所肯定。但如何采用现代科学技术手段来说明中药作用的本质、作用机理、中药药性理论等丰富内涵，使中药复方能为国际市场所接受，目前尚有一段差距。

    中药复方最为常用，所含化学成分往往多达几十种、上百种，中医治病又是从整体医学角度出发，作出部位肯定是多个靶器官。但可以肯定，中药复方中起疗效作用的物质基础，应该是广义的化学成分，包括无机元素、小分子化合物(包括挥发油、生物碱、黄酮类、皂甙类等常说的化学成分)及生物大分子(包括肽、蛋白、糖肽及多糖等)。要达到“安全、有效、稳定”的要求，应做到基本讲清中药的化学成分，基本讲清药效和作用机理。而要做到两个“基本讲清”，就必须开展有中药复方物质基础和药效相关性的研究，在研究思路上有所创新和突破。本文对此作一探索，建议从以下方面开展中药物质基础和药效相关性的研究工作。

    一、中药材物质基础和中药药性理论相关性研究初探

    1.中药材物质基础和四性、五味的相关性研究

    中药性味的现代研究尚未形成规模，在学术思想上还无突破性进展，其原因在于缺乏一条很好的思路和做法，能将四性、五味和药物的物质基础��化学成分及药效药理研究有机地结合起来。现在多数是做一味药中的一个或几个成分的药理药效，难以解释该药物的性、味及其所具功效，主要是因在单味药物和个别化学成分之间缺少了一个中间层次，即有效部分[1，2]。单味药材少则含几十种成分，多则含百种以上成分(如人参)，某种意义上可以说是一个小复方，如采用单味药材，有效部分，有效成分三个层次来探讨药物性味和药效、药理关系就较易进行。现以枳实为例[3]。中医药书记载：枳实为辛味药，有破气消积，化痰散痞，理气宽中，行滞消胀之功。现将其按所含主要大类化学成分，分成挥发油、甙类和生物碱三个部分。选用疼痛、镇静、血压和离体肠平滑肌收缩四项药理指标，研究化学成分和药效相关性。实验结果发现挥发油有镇静和镇痛中枢抑制作用，还对大鼠离体肠平滑肌呈先兴奋后抑制作用。再对挥发油作进一步分析，确定其主要有效成分为d-柠檬烯(d-limonene)。黄酮甙部分对离体肠平滑肌的收缩呈抑制作用，但对大鼠血压等无明显影响。生物碱部分有明显升高血压作用，但对离体肠平滑肌收缩和小鼠化学性疼痛及自发活动无明显影响。进一步分析得出其主要成分辛弗林(synephrine)和N-甲基酪胺(N-methyltgramine)，用于临床升压、抗休克获满意疗效。这样通过枳实一味药材、三个有效部分，多种有效成分就可把该药材的化学成分基本讲清、药理药效基本讲清，同时为复方中说清枳实配伍的情况提供了可能性。

    2.中药材物质基础和升降浮沉、归经的相关性研究

    升降浮沉和化学成分、药效相关性研究较为少见。中药的归经与其药理作用存在一定的相关关系，且基本上与中医对脏腑功能的理解相一致。如影响排便过程，具有泻下作用的中药大黄、芒硝、芦荟、火麻仁等18味药入大肠经率为100%。具有止咳作用的杏仁、百部、贝母等18味，具有化痰作用的中药桔梗、前胡、远志等23味，具有平喘作用的麻黄、款冬等13味，入肺经率分别为100%、100%和95%。麻黄入肺、膀胱二经，其物质基础从现代药理上可证明其中麻黄碱对支气管平滑肌有解痉和升压作用，而伪麻黄碱有明显利尿、抗炎作用。中药的归经是否和西药中的靶向药物属同工异曲，尚需有更多的化学成分、药效和归经之间相关性研究来证实。用氚标记栀子的有效成分栀子甙，观察3H-栀子甙在小鼠体内定量分布的动态变化，显示集中于肾、膀胱、肺、胆、肝、肾上腺、小肠、大肠、心脏和胃，同栀子归经于心、肝、肺、胃经及脏腑的络属关系基本相符[4]。还有人研究归经与微量元素的关系，也有提出利用受体学说的理论和技术研究药物归经问题[5]。

    二、中药复方物质基础和方剂配伍理论相关性研究

    中药通过配伍，可以提高与加强疗效，减低毒性与副作用，适应复杂多变的病情，改变或影响药效。各单味药中的多种化学成分构成不同的配伍组合，这是中药复方能达到最佳药效的物质基础。如何将中药复方的物质基础��化学成分间复杂又是一个整体的关系和方剂配伍理论及药效相关性加以研究，对方剂配伍理论的现代化有重要作用。

    1.中药复方物质基础和药对、七情配伍的相关性研究

    黄芪和当归是一气血双补药对。有报道采用芪归比为5:1(甲方)，1:1(乙方)，1:5(丙方)的药对，研究其对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。实验结果表明该药对通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应起到保护缺血再灌注心肌的作用。推断甲方补气为主，兼以活血养血；丙方偏于活血，辅以益气养血；乙方作用较平和，益气活血养血是其功效。提示用于防治心血管系统疾病时，甲、丙最好[6]。整个研究是在药材这一个层次上进行。有报道将黄芪分成三个有效部分，总黄酮、总皂甙、总多糖，并研究清除氧自由基的作用，证黄芪抗氧化作用的主要成分是总黄酮和总皂甙[7]。此研究在药材的有效部分二个层次上进行，使药理实验结果较令人信服。还有研究由黄芪当归二味药按芪归比为5∶1组成的当归养血汤的配伍比例，用HPLC测定有效成分，从药物煎出率和细胞免疫药理活性方面证实该方芪归配伍比例为5∶1最合理[8]。此研究在药物(复方)及有效成分二个层次上进行，结果较理想，但若想说明该方的整体药效，如免疫和清除氧自由基等，必然存在着化学成分和药效相关性不容易说清。现在很多药理研究未和化学成分研究结合，或只有总提取物，或分提取物的粗略概念，造成只知其果，未知其因，即使得出肯定药理活性结果，亦不知物质基础为何。更有因药材来源不同，提取制备方法不同，引起化学成分改变，出现药理活性实验无法重复或结果差异较大等现象。由此可见中药的药理研究一定要和化学成分研究相结合。化学成分研究仅在一个或二个层次上进行，也无法解决中药化学成分的复杂性和整体性二难点。如从药物(复方或单味药材)、有效部分、有效成分三个层次进行中药物质基础��化学成分和配伍理论、药效相关性研究，既能避免出现“提取越纯，越无活性”的现象，又能清晰、全面、深入地阐述中药化学成分和药效的相关性。

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中药复方物质基础和药效相关性研究(2)

中药复方物质基础和药效相关性研究,三、中药复方物质基础和药效、作用机理相关性研究

     2.中药复方物质基础和配伍法度相关性研究

    中医整体治疗的概念在按配伍理论得出的中药复方中得到最好的体现。近年来运用拆方研究，阐明了复方配伍的科学性，为现代方剂的衍生发展，创立和说明新方提供了较充实的实验资料，取得了不少成果。

    如对治疗里实证的著名复方大承气汤(君药大黄、臣药芒硝、枳实、厚朴为佐药)和小承气汤(大承气汤四味药中去芒硝)进行比较研究发现〔9〕：大承气汤对急性腹膜炎小鼠的腹部血管通透性影响，可因炎症部位、病程程度不同出现升高或降低等多种双向调节作用；而小承气汤却只有降低效应，并无双向调节作用。大小承气中君药大黄苦寒泻热，起荡涤胃肠实热积滞。需用生大黄，煎煮时需后下，以防止大黄蒽醌类中大黄酸甙水解变性，减弱泻下作用。芒硝也具有清热泻火之功，和大黄相须为用。将芒硝单味药和大承气汤各种拆方进行实验，发现均无双向调节作用。拆方实验表明二方配伍的差异，用现代科学研究结果表明了各味药材的配伍机理，凸现了君臣佐使药材各自的功用。如能在物质基础��化学成分上作更深入的研究，增加有效部分和有效成分二个层次，再通过各有效部分的拆方实验，而不是药材的拆方实验，阐明峻下剂大承气汤和轻下剂小承气汤中起泻下作用的君有效部分(再进一步则可确定君有效成分) ......

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中药复方物质基础和药效相关性研究(3)

     四、中药复方物质基础和中药药物动力学相关性研究

    中药药物动力学似可包括二方面内容：一是中药药物效应动力学，即以药物的生物效应为指标，从生物半衰期来进行研究；二是中药药物代谢动力学，以血或组织器官中的药物和其代谢产物，以血药浓度半衰期来进行研究。中药药物动力学对于了解中药的作用机制，指导临床合理用药、优选用药方案、指导剂型改进和新药研究设计的重要性日趋引起重视。

    黄熙等提出的复方药动学和证活药动学[11]和随后进行的各种研究[12]表明可采用中药复方在体内的化学成分的变化来进行药代动力学的研究，采用四谱(UV、IR、MS、NMR)和3D??HPLC的方法测定磷酸川芎嗪(TMPP)的含量，比较研究了川芎汤、川芎丹参汤给大鼠口饲后TMPP的动力学，发现伍用丹参后可明显减少TMPP的吸收、分布和生物利用度[13]。中药复方君臣佐使配伍变化可明显影响彼此的药动学参数，并与疗效与毒副作用密切关联。甘草次酸(GA)具有抗炎、抗过敏和抗胆甾醇血的作用。用酶标免疫和HPLC测定体内GA的浓度，比较大鼠口饲甘草酸、GA、甘草芍药汤和甘草芍药汤后，发现血中GA含量因伍用芍药而明显提高。对尿及粪中GA排泄量测定后，可推断得出伍用芍药后血中GA浓度增高可能是由于某种因素使粪便中排出量降低，而在体内停留时间延长所致[14]。在芍药这样一个药材层次上说清甘草汤的本质尚欠不足。如何说明究竟是芍药中何种成分(或几种成分)起此作用，或许可通过将芍药分成若干有效部分，或将甘草芍药汤分成若干有效部分再行设计实验方案来求证之。

    中药药物动力学的快速将得益于中药复方物质基础��化学成分的研究思路和高灵敏度、微量快速、高效的分离、分析方法的开发。目前各种GC、HPLC、毛细管电脉(CE)及联用技术，如GC/MS，HPLC/MS和CE/MS，特别是HPLC/MS/MS及HPLC/NMR的应用，将为中药药代动力学提供更快、更好的结果。

     五、中药复方物质基础、药效和信息科学的相关性研究

    多年来国内有些单位建立了小型的中药疗效数据库和中药药效物质基础数据库，并应用计算机进行了规律性的分析。目前存在的问题是数据库的样品量尚不够大；数据库结构系统有待完善；更需发展如何从巨量的资料中能阐述中药复方化学成分和药效的关系，进而为开发新药复方提供依据。信息化应全面、系统地开展，从建立数据库开始，可考虑建立两大类数据库，一是中药材数据库，包括12000多种中草药的性、味、归经、用药部位、化学成分、药理作用、毒副作用、适应病证等传统及现代成果。另一为中药复方数据库，包括尽可能多的古方及确有疗效的经验方的方剂组成、药物来源、适应病证、临床疗效、有效部分和有效化学成分、药理作用等传统及现代成果。应采用统计学、模糊数学、聚类分析及人工智能等信息科学，结合中医药的基础理论和著名专家学术经验，使中药复方中的规律性得以客观地科学地揭示，将对今后新药的组方和开发提供根本思路的依据。

    六、小结

    中药复方物质基础和药效相关性的研究的目的是基本讲清中药复方的化学成分，基本讲清中药复方的药效和作用机理。要达到这点，必须实现化学成分研究和药理研究相结合，离开药效学指导的化学成分研究将变成为成分而成分的纯学术研究，而缺少化学成分研究的药理学研究也只能是不知其因何在的低水平研究。为了能适应、阐述中药复方的复杂性和整体性，有必要在药物(复方、药材)、有效部分和有效成分三个层次上进行研究工作，并结合药效学研究，确定君臣佐使有效部分和君臣佐使有效成分，阐明君臣佐使配伍理论的化学物质基础，同时在整体动物实验、器官和组织、细胞、分子生物学四个水平上开展药理研究工作，完全可以研制出能为国际市场所接受的现代中药制剂。(罗国安 王义明 清华大学生命科学与工程研究院)

     参考文献

    1.罗国安、王义明，中成药，1997，19(8)；44-45

    2.王义明、罗国安，中药复方化学成份研究进展及思考，全球华人中药现代化学术研讨会论文集，1998，7月10日-12日，中国，南京，84-89

    3.胡盛珊、王大元、邱萍等，中草药，1994，25(8)：419-421

    4.郭顺根、贲长恩，北京中医药大学学报，1996，19(4)：28-31

    5.史正新，陕西中医学院学报，1993，16(2)：4-5

    6.聂克，山东中医学院学报，1996，20(5)：315-319

    7.汪德清、沈文梅、田亚平等，中国药理学通报，1994，10(2)：129-132

    8.金芳等，中国实验方剂学杂志，1995，，1(1)：33

    9.孙爱贞等，中成药研究，1983，(10)：23

    10.陈修，中国中西医结合杂志，1996，16(7)：387-389

    11.陈可冀主编，迈向21世纪的中西医结合，北京、中国医药科技出版社，1991，207

    12.黄熙、蒋永培、臧益民等，中草药，1995，26(10)：546-549

    13.黄熙等，中国中西医结合杂志，1994，14(5)：288

    14.寺泽捷年等，和汉医药学会志，1985，2(3)：536

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