吲哚类衍生物作为tubulin抑制剂的设计、合成及生物活性评价

发布时间：2017-12-25 17:01

本文关键词：吲哚类衍生物作为tubulin抑制剂的设计、合成及生物活性评价　出处：《南京大学》2016年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：微管目前已经成为医药工作者研究与开发新型抗癌药物的重要靶点之一。微管是由不断聚合和解聚的α-和β-微管蛋白组成的异二聚体结构。这个动态的过程在各种基本的细胞过程中发挥着至关重要的作用,包括有丝分裂纺锤体形成、组织细胞结构、细胞内运输以及细胞信号转导和分泌。因此,通过抑制快速分裂的肿瘤细胞中的微管蛋白的聚合或者解聚,可以干扰细胞的有丝分裂使其中断,继而导致肿瘤细胞发生凋亡与损伤,发挥抗肿瘤作用。在过去的几十年里,越来越多的能够抑制微管蛋白聚合的吲哚类衍生物被相继报道。同时吲哚母核也被报道为微管蛋白聚合的强效抑制剂之一。此外,在吲哚N原子上引入甲基可能具有更好的微管蛋白聚合抑制活性及细胞毒性。二氢吡唑是五元环系统,以其广泛的生物活性和能在有机体系中产生有用的中间体而受到科研工作者们的重视。经过大量文献报道,该类化合物具有抗肿瘤、抗微生物、抗结核、抗炎镇痛等多种生物功效。此外,也有文献报道二氢吡唑类化合物可以结合到秋水仙碱位点从而抑制微管聚合。在此研究背景基础上,为了得到更好的抑制微管蛋白聚合的化合物,我们将分子模拟对接软件应用到大量1-甲基吲哚-二氢吡唑衍生物的筛选当中。筛选并合成了具有此类新型骨架的小分子化合物22个(6a-6v),并研究了这类新型化合物的体外抗细胞增殖、抗微管蛋白聚合活性,检测了代表性化合物对细胞凋亡、细胞周期及微管结构的影响。采用1H-NMR、13C-NMR、元素分析、ESI-MS等分析手段对全部的22个化合物进行了表征并确认了其结构,同时利用单晶X-射线测试并分析了化合物6o的三维晶体结构。活性测试结果表明化合物6q表现出良好的微管蛋白抑制活性(IC5o=1.98μM)以及体外抗癌细胞增值活性,化合物6q对A549、MCF-7和HepG2这三种肿瘤细胞的IC50值分别为0.15μM、0.17μM和0.25 μM,优于或接近于阳性对照秋水仙碱。进一步实验表明,化合物6q能够使A549细胞周期阻滞在G2/M期继而诱导A549细胞发生凋亡。激光共聚焦显微镜观察结果和分子对接结果进一步表明化合物6q可以紧密结合到微管蛋白的秋水仙碱位点并抑制微管聚合。最后,QSAR模型的建立也为将来设计出新的具有更好抗微管蛋白聚合活性的药物分子提供了更多极具价值的信息。本实验为进一步研发出新型的、更加高效的、低毒的以微管蛋白为靶点的抗癌药物打下了结实的理论基础。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5

【参考文献】