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中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展_闫广利73

发布时间：2016-10-10 14:22

本文关键词：中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展，由笔耕文化传播整理发布。

中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展_闫广利73

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中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展_闫广利73

2015 年 9 月

第 40 卷第 17 期

Vol. 40 ，No． 17

September， 2015

中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展

闫广利，孙晖，张爱华，韩莹，王萍，吴修红，孟祥才，王喜军

（黑龙江中医药大学国家中医药管理局中药血清药物化学重点研究室，黑龙江哈尔滨 150040 ）

［摘要］中药血清药物化学是从中药 / 方剂口服给药后的血中移行成分中筛选药效物质基础的研究设计，其理念及方法符合并体现了人体对药物的代谢、转化作用和药物在体内的相互作用，现已成为公认并被普遍应用的研究中中药整体作用模式，药药效物质基础的有效方式。该文对以往中药血清药物化学的研究内容和研究方法进行梳理，在进一步认识中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性基础上，提出整合系统生物学的中药血清药物化学新研究策略：以证候为切入点，以方剂为研究对象，在利用系统生物学方法阐明证候生物标记物的前提下，评价方剂整体效应，在有效的状态下，筛选与效应生物标记物高度关联的中药血清移行成分，发现并确定中药的药效物质基础。通过整合系统生物学方法，中药血清药物化学的理论与方法进一步扩展，将开启诠释中医药理论的新篇章。［关键词］中药血清药物化学；药效物质基础；方剂；系统生物学；未来发展

Progress of serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine and further development of its theory and method

YAN Guangli，SUN Hui，ZHANG Aihua，HAN Ying，WANG Ping，WU Xiuhong，MENG Xiangcai，WANG Xijun * （ National Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Serum Pharmacochemistry，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040 ，China）［ Abstract］ Serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine （ TCM） is designed to screen the efficacy material base of TCMs from the constituents absorbed into the blood after oral administration. The theory and method is in accordance with the effect characteristics of TCMs，and reflects the interaction between the body and the drugs，has become an effective pathway for researching the efficacy material base of TCMs which has been recognized and used widely. In the paper，the previous research contents and methods of the serum pharmacochemistry of TCM were reviewed， and on the basis of the further validity of the special administration form of the TCM formula and the corresponding property to TCM syndrome， the new strategy of serum pharmacochemistry of TCM integrating the metabonomics we take the biological characters of TCM syndrome as a research starting point， taktechnologies was put forward. According to the strategy， ing TCM formula as object， using the metabolic biomarkers of syndromes or disease to evaluate the therapeutic effect of formula and screen the compounds of TCMs in serum which are highly correlated with the metabolic biomarkers through the correlation analysis， and by further biological validation to finally confirm the efficacy material basis of TCMs. Integrating with the systems biology technologies，the theory and method of serum pharmacochemistry of TCM will further develop， and open a new chapter in the interpretation of the theory of TCM. ［ Key words］ serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicine； efficacy material base； formula； systems biology； future development

doi： 10． 4268 / cjcmm20151715

［收稿日期］ 20150421 ［基金项目］国家自然科学基金重点项目（ 81430093 ）；国家自然科学基金面上项目（ 81173500 ， 81373930 ， 81473584 ）；国家自然科学基金青年 81302905 ）基金项目（ 81202639 ，［通信作者］ @ 126. com ［作者简介］闫广利， Email： gancaosuan@ 163. com 副研究员，博士，研究方向为中药血清药物化学，

Tel / Fax：（ 0451 ） 82110818 ， Email： xijunwangls 王喜军，教授，博士生导师，研究方向为中药血清药物化学及中医方证代谢组学，

· 3406·

闫广利等： 中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展 具有性中药是在传统中医理论指导下应用的天然药物，味归经、功能主治、方剂配伍等独特的药物理论。随着中医药现代化和国际化的发展，解析中药在中医临床应用中发挥其独特疗效的药效物质基础已成为亟待解决的中医药学的关键科学问题

［1 ］

血清指纹图谱为导向从药材中靶向分离制备原形入血成分；收集足量给药大鼠的尿液，从中靶向分离制备代谢产物，通过质谱、核磁共振等光谱技术进行准确结构鉴定

［14 ］

。

随着液质联用技术，特别是超高效液相色谱串联高分辨中药血中移行成分的检测能力质谱技术的快速发展和引入，和鉴定速度得到迅速提升

［1516 ］

。

［2 ］

中药是一个复杂的化学巨系统

，传统的药效追踪分离

，促进了中药血清药物化学的

及活性成分筛选的天然药物化学方法繁琐费时，虽然从中药诸如抗疟新药青蒿中成功发现了一批确有疗效的活性成分，素

［3 ］［4 ］、治疗老年痴呆病的石杉碱甲、治疗心脑血管病的川

Q / TOFMS 技术分析了茵普及和深化。作者首先利用 UPLC根据精陈蒿汤化学成分及灌胃给予大鼠后的血中移行成分，确质量匹配和二级质谱解析共鉴定了 21 个血中移行成分

［17 ］

芎嗪

［5 ］

等，但此方法是一条以发现新化合物和活性成分为主

，进一步经体内经时变化规律分析，优选出具有良好体

［18 ］

要目的的研究模式，而不能体现中药多成分协同作用发挥整 “活性成分” 体生物效应的特点，所获得的对于诠释中药的作用模式及特点仍十分有限。根据现代药物学理论，中药发挥功效的前提应该是其活性成分能够被吸收进入血液（个别直接作用肠道的药物除外），进而被输送到作用靶点，然而这个过程涉及肠道菌群代肝药酶代谢、跨膜转运吸收等生物过程，而且期间存在药谢、物之间的相互作用，因此，中药真正发挥功效的活性成分与其所含的固有成分往往不同，只有从血中发现直接作用的活性物质及追朔前体化合物才能真正阐明表达中药临床疗效 20 世纪 90 年代初，的药效物质基础。基于此，王喜军教授经 “中药血清药物化学” 过大量实践，率先提出了理论及研究内容，并将其内涵定义为：以经典的药物化学研究手段和方法为基础，运用现代分离技术及多维联用技术，分析鉴定或表征口服中药后人 / 动物血清中移行成分，阐明其活性与中药确定中药药效物质基础并研究其体内过程传统药效相关性，的应用科学

［67 ］

7内行为的药动学标志成分 6 ，二甲氧基香豆素、京尼平苷和大黄酸汤

［19 ］

。随后利用 UPLCQ / TOFMS 技术对茵陈四逆

［20 ］［21 ］［22 ］［23 ］、生脉散、温心方、开心散、芍药甘草汤、双［24 ］［25 ］［26 ］、知柏地黄丸、酸枣仁汤等中药方剂的血中

黄连方

移行成分进行了分析，确定了这些方剂的潜在药效物质基 MS 技术进行了大量中药及复础。国内很多学者也利用 LC例如黄连解毒汤方的血中移行成分分析，丸

［28 ］［32 ］［27 ］

、麝香保心

、葛根芩连汤

［29 ］

、四逆汤

［30 ］

［31 ］、少腹逐瘀汤、四逆［34 ］、仙灵骨葆胶囊等中

散

等中药方剂以及复方丹参片

［33 ］

使从中药口服后被吸收进入体内的成分中筛选药效物成药，质基础的研究思路和方法成为共识。血中移行成分的检测是中药血清药物化学的关键环节，液质联用技术为血中移行成分的检测和鉴定提供了有效的分析手段，能够更全面地获得中药体内直接作用物质的信息。然而，血中内源性成分同时也获得了良好的检测，严重必须引进液质联用数据的处理方干扰了药物成分的辨识，法

［35 ］

。该理论及方法体现了机体对药物的作用

。质量短缺过滤技术（ mass defect filtering， MDF ）主要

（吸收、代谢）和药物之间在体内过程中的相互作用，研究结果不仅揭示中药药效物质基础，为解析方剂配伍规律、阐释中药药理学特性及创新药物设计等中医药关键科学问题提供了科学有效的方法 1 1. 1 研究概况血中移行成分分析中药血清药物化学的根本任务是

［810 ］

用于同系物成分的提取，它通过设定适当的质量短缺范围和 MS 图谱进行处理，实施多重过滤对高分辨 LC过滤掉大量内源性干扰物质峰，使具有相近质量短缺值的同系物及其代谢物明显暴漏出来而易于识别碱成分

［37 ］［36 ］

。

。作者将其应用与茵陈四逆

汤中乌头生物碱类成分的提取，鉴定表征了 64 个乌头生物。背景扣除（ backgroud subtraction ）是以空白生物样品为参照，将含药生物样品图谱中与空白生物样品相同的离子过滤掉的一种技术，该方法最为简单，不需要任何设置即可获得主要含有药源性成分的色谱图

［38 ］

解析中药药效物质基础。中药所含成分虽然复杂，但只有被吸收入血的成分才能发挥作用，这些成分包括中药所含成分的原形成分和代谢产物；通过分析中药口服给药后血液中的成分，确定中药的体内直接作用物质，是快速、准确地研究确定中药药效物质基础的有效途径。 DAD 技术由于技术手段的限制，早期主要是应用 HPLC和柱色谱制备技术对中药血中移行成分进行分析、分离和鉴定

［11 ］

。一些药物代谢

物分析软件，例如 Waters Metabolynx 和 UNIFY，将上述技术融为一体，并结合代谢途径的预测，实现数据自动提取与代谢物辅助鉴定除

［40 ］［39 ］

。一些质谱仪，例如 AB SCIEX Triple TOF，

能够实现数据采集前的多重质量短缺过滤和动态背景扣，有助于减少离子抑制，增加检测灵敏度。上述技术用于对单张色谱图进行处理，然而血中移行成分确定要求进行多个动物的重现，这时每个样品都进行处理就比较繁琐，主 DA ）成分分析法（ PCA）、正交偏最小二乘判别分析法（ OPLS等多变量统计分析方法能够提取一组样品中共有的血中移行成分，方便了血中移行成分的确定。为充分利用上述技术

。六味地黄丸血中移行成分的分析堪称是早期中药血

DAD 技术对六味清药物化学应用的典范。首先利用 HPLC地黄丸及口服给予大鼠后的血中移行成分进行分析，建立含 DAD 指纹图谱，并通过与体外样品指纹图谱、药血清 HPLC空白血清指纹图谱进行比对，确定 7 个原形入血成分和 4 个代谢产物

［1213 ］

。为对血中移行成分进行鉴定，以建立的含药

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的优点，常常将多种数据处理技术综合应用，例如先对一组 MS 数据进行质量短缺过滤或背景扣除，含药血清样品 LC再利用多变量统计分析方法提取含药血清中特有（空白血清中没有）的共有离子，并结合软件进行代谢途径预测，有助于全辨识和鉴定中药血中移行成分面检测、 1. 2 血中移行成分的药效评价

［24 ， 4142 ］

2 2. 1

理论及方法拓展以有效性评价为前提中药血清药物化学从口服中

药 / 方剂后的血清中筛选能够表达其临床治疗效果的成分作为药效物质基础，这就要求所发现的中药 / 方剂的血中移行由成分必须是其表达临床治疗效果的真实显效形式。然而，于中药口服后有效成分血药浓度往往很低，在没有灵敏的检测方法情况下，为获得血中移行成分的清晰识别，以往所进而且往往是行的中药血清药物化学实验往往加大给药剂量，数倍于人体实际服用剂量同

［56 ］［55 ］

。

中药口服给药后被吸收进

入血中的成分和代谢产物并不都是有效成分，，它们作为潜在仍需通过进一步的生物活性测定和药效评的药效物质基础，价，从中筛选能够表达与中药传统临床疗效相关活性的成分作为药效物质基础。对血中移行成分进行药效评价的最有效方法就是获得其单体成分，在病 / 证动物模型上进行与传统临床疗效相关的生物效应评价。例如，复制氢化可的松致对制备获得的六味地黄丸血中移行成分大鼠肾虚动物模型， 52羟甲基糠酸、莫诺苷、璋牙菜苷、马钱子苷和丹皮酚进行以及对大鼠成骨细胞促增单独和配伍组合的补肾作用评价，殖作用的评价，确定所分离得到的六味地黄丸的血中移行成分是其补肾的药效物质基础，其中以莫诺苷、獐牙菜苷和马是补肾的核心成分钱子苷的作用最为明显，

［4345 ］

。药物在人体的吸收、代谢存

造成不同剂量药物的体内过程往往不在竞争和饱和现象，，因此加大给药剂量考察药物的体内成分，并不能真实反映药物成分的体内显效形式。另外，研究表明病理状态下药物成分的体内过程显著不同，提示必和正常生理状态下，须在病理状态下分析中药血中移行成分

［5758 ］

。因此，中药血

清药物化学研究必须首先对能够体现其临床疗效的中药有效性进行评价，在中药 / 方剂应用于具体病 / 证动物模型而产生疗效的前提下进行血中移行成分及其体内经时变化过程的分析，这样所鉴定的体内直接作用物质才是表达中药临床疗效的药效物质基础。 2. 2 以证候生物标记物为切入点中药血清药物化学从有效方剂产生治疗效应的血中移行成分中筛选中药药效物质基础，那么方剂的有效性和血中移行成分表达的生物效应如何评价，是未来发展需要解决的关键科学问题。 “辨证施治，方证相应” 是中医认识和治疗疾病的基本原则，因此，方剂疗效的评价必须建立在对证候本质进行科学中医证 / 病是机体对认识的基础上。从现代系统医学角度，体内外各种环境变化和致病因素作出反应的一种功能状态，其本质是机体失衡而致的代谢或其网络的改变，机体内源性代谢成分的变化通过生物表型的变化而反映出来。而系统生物学的代谢组学技术通过对内源性小分子代谢产物的无歧视分析，通过代谢轮廓、代谢指纹及代谢靶标等途径反映机体受干扰后的代谢网络的变化，反映机体的功能状态。运用代谢组学的手段，阐释证候的生物学本质，表征证候的生物标记物，构建证候的生物网络，可为中医证候的诊断、证候动物模型的建立提供依据

［5960 ］

；复制四氯

化碳诱导大鼠肝损伤模型和酒精诱导大鼠肝损伤模型，在经典生化指标和组织病理观察的基础上，利用代谢组学技术进 7行整体生物效应评价，茵陈蒿汤 3 个药动学标记物 6 ，二甲氧基香豆素、京尼平苷、大黄酸的配伍组合，能够稳定地表达茵陈蒿汤对肝损伤的干预作用，确定这 3 个成分为茵陈蒿汤的核心药效物质基础

［4650 ］

。另外，由于中药血中移行成分往

往难以获得足够量的单体物质进行整体动物的药效评价，一些高通量生物活性筛选模型、计算机辅助药物设计技术等用于血中移行成分活性的评价也有助于阐明其药效物质基础

［5152 ］

。例如，利用原代人脐静脉内皮细胞模型，对麝香保

心丸的 22 个血中移行成分进行促血管新生活性的筛选，发现肉桂醛、人参皂苷Ｒg3 、人参皂苷Ｒh2 具有较明显的促进内其中肉桂醛促进细胞增殖活性最为显皮细胞增殖的作用，著，从而确定这 3 个成分为麝香保心丸通过促血管新生作用治疗冠心病的药效物质基础

［53 ］

；采用计算系统生物学方法，

选择茵陈蒿汤的 17 个血中移行成分进行分子构建和靶标预测，收集与预测靶标有直接相互作用的蛋白质，大黄酸、大黄 6， 7素、二甲基氧香豆素、绿原酸等 6 个成分不但可直接作用 O于实验证实的靶标，也可像异秦皮啶、檞皮素 3葡萄糖苷等 8 个化学成分一样，通过影响相关靶标而发挥间接的治疗作用，为茵陈蒿汤药效物质基础及作用机制研究提供有用的线索

［54 ］

；进而，建立与临床证候生物

标记物桥接的证候动物模型，通过方剂与证候的代谢轮廓、代谢指纹及生物标记物等代谢网络的关联研究，建立方剂整体效应的生物评价体系（ bioevaluation system for the efficacy of TCMs， BES）［61］。将系统生物学引入中药血清药物化学的研究中，首先解决证候的生物标记物，从而实现对方剂有效性进行评价，也为从方剂体内直接作用物质中提取药效关联成分提供靶点。 2. 3 以方剂为研究对象中药是在中医药理论指导下应用其功效是在中医临床的长期实践中总结的治疗的天然药物，效应。中药功效并不是单一的，一种中药往往具有多重功效。方剂是由多个中药按照一定的君臣佐使配伍原则组成

。

中药血清药物化学按照“中药复杂化学成分血中移行成分体内直接作用物质药效物质基础 ” 的研究思路，能够锁定中药药效物质基础，避免了化学成分的盲目分离，而且能够避免体外活性筛选造成的假阳性（不能被吸收进入血中或代谢转化后灭活）和假阴性（代谢物具有活性）结果，现已成为公认的研究中药药效物质基础普遍应用的方法。

· 3408·

闫广利等： 中药血清药物化学研究概况及其理论和方法拓展 是中医临床辨证施治的主要药物形式（个别情的有制之师， “七情和况如独参汤等单方除外）。方剂通过各中药之间的合” 配伍关系互相辅助和制约，使每一味中药只能发挥其一部分功效和作用，从而产生针对具体证 / 病的治疗作用。因从现代药物学的角度看，单味中药饮片只是原料，方剂才此，是药物；单纯地针对单味中药进行研究，不能真实表达其临床治疗效果，而必须从针对具体证 / 病产生治疗作用的有效研究方剂配伍环境下表达临床疗效的中药体内直方剂入手，接作用物质，由此揭示的药效物质基础才是与其功效直接相才能用于指导中医临床，符合中医药理论。关的物质，利用中药血清药物化学方法对方剂配伍规律的研究表明，同一中药在不同配伍环境下在体内表达不同的体内直接同一成分在不同配伍环境下具有不同的药动学属作用物质，从茵陈蒿汤体外样品中分析鉴定了 45 个化合物，性。例如，而口服茵陈蒿汤后大鼠血中发现了 21 个移行成分，其中 8 个化合物只有在茵陈蒿汤全方配伍时才能选择性地吸收入血，且均具有显著的保肝利胆活性，方剂配伍有效地表达了与治疗目标相关的代谢取向

［62 ］

将内源性证候的生物标记物与方剂血剂有效性评价前提下，中移行成分相关联筛选方剂药效物质基础是符合中药作用模式的有效途径。鉴于此，作者建立血中外源性中药成分与内源性证候生物标记物 2 组变量关联度分析方法（ plotting of correlation between marker metabolites and serum constituents， PCMS），将每个中药血中移行成分的体内表达水平（例如 AUC， C max ）与同一研究对象的内源性代谢生物标记物的变化水平进行相关分析，提取与内源性标记物高度关联的外源性中药血中移行成分作为体内直接作用物质，进一步经过生物学验证，发现和确定中药的药效物质基础

［66 ］

。利用 PCMS 分

析方法对茵陈蒿汤的 21 个血中移行成分与 CCl4 肝损伤大鼠模型的代谢生物标记物进行关联度分析，筛选了 18 个药效其中 6 个成分与代谢生物标记物显著相关，京尼相关成分， 6， 7平苷、二甲氧基香豆素、大黄酸呈极显著相关蒿汤配伍规律研究中得到确证

［68 ］［67 ］

，这3 个

成分作为茵陈蒿汤抗肝损伤药效物质基础已经在前期茵陈。利用 PCMS 关联度分析方法构建的方剂体内直接作用物质与效应生物标记物的关联网络图，可以从中提取组成方剂的每个中药通过哪些体内直接作用物质靶向调节哪些生物标记物，以及同一效应生物标记物被方剂中哪几个中药的形象描绘方剂多成分作用于单靶点体内直接作用物质调节，和单成分作用于多靶点的复杂作用模式，从而可用于解析方剂配伍对其整体生物效应的贡献程度，诠释方剂配伍规律和配伍合理性，以及结合生物信息学诠释方剂的作用机制。 3 中药血清药物化学用于中药药效物质基础研究的新策中药血清药物化学自 1997 年提出以来，现已成为公认准确的研究中药药效物质基础的有效方式，在一批的快速、中药、方剂及中成药中得到应用。然而，以往从中药口服给药后的血中移行成分中筛选的生物活性成分，由于没有体现 “针对证候、，方剂配伍环境及有效性的前提 ” 尚且不足以称为体现临床疗效的中药药效物质基础。，中药与临床之间的关系是“中药方剂证候 ” 方剂是核心。脱离证候，甚至脱离方剂，单纯研究中药的体内成分及其活性，不符合中医理论及临床实践的要求，并已得到实验的证实。应该采取逆向研究的思路及方式，即由证候到方剂再到组成中药，在证候本质诠释及方剂治疗效应评价基础上，进行方剂的血清药物化学研究，分析血中移行成分及其动态变化。基于此思路，王喜军教授提出了整合中药血清药物化学及代谢组学技术用于中药药效物质基础研究的新策即：利用代谢组学技术充分认识中医证候 / 病的生物学本略，质，确定证 / 病的生物标记物，以证 / 病的生物标记物为桥接复制与证 / 病关联的动物模型，建立方剂整体效应的生物评价体系；在此基础上，在有效性的前提下，利用中药血清药物化学方法分析口服方剂后的中药血中移行成分及其动态规律，将中药血中移行成分的变化规律与内源性证 / 病生物标 — —中医方证代谢组学略—

；茵陈蒿汤灌胃给予大鼠后，

2 个效应药动学标志成分 6 ， 7二甲氧基香豆素和京尼平苷其药代动力学行为有显著差异，而且随着方剂组成的改变，每种组方药物对这 2 个成分均起到了促进吸收、延缓消除、增加 AUC 等改善药代动力学行为的作用，使茵陈蒿汤的各组方药物能够最大程度地发挥与临床疗效相关的功效

［63 ］

。

因此，中药本身含有的只是化学成分，只有在具体方剂中才能在药物相互作用及人体对药物的作用环境下在体内表达相关的作用物质，相同中药在不同方剂及不同的病理状态下药效取向不同，表达的药效物质不同，利用中药血清药物化学方法研究中药的药效物质基础就该从临床治疗有效方剂入手 2. 4 络

［64 ］

。

构建体内直接作用物质与方剂生物效应指标的关联网液质联用技术是目前中药血中移行成分分析的主要手

段，其高分辨率和高灵敏度使中药血中移行成分的鉴定数目往往达到数十个，对其逐个进行分离制备用于药效评价是极为困难的，亟需建立一种符合中药作用模式的能够将体内直接作用物质与方剂生物效应进行关联的数学方法。中药谱效关系是在研究中药整体生物效应的基础上，利用数学模型和化学计量学方法将反映中药物质基础的色谱峰与药效指标进行关联分析，计算各物质对药效的贡献度，筛选潜在的药效物质基础的方法

［65 ］

。目前中药多组分 “谱-

效” 研究大多局限于多成分的“谱 ” 与药效单一指标的“效 ” “系统之间的点” 的研究，需要引入系统生物学的方法，建立与中药多组分特点相适应的活性成分群与多靶点药效学的 “系统系统” 关联方法。基于证候生物标记物的方剂整体效一方面用于方剂有效性评价，诠释方剂整应生物评价体系，体生物效应和效应生物标记物，另一方面为方剂血中移行成 “系统” 。因此，分与其治疗效应相关联提供了效应指标在方

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记物（中药药效标记物）的变化规律进行关联分析，提取与内源性标记物高度关联的中药血中移行成分作为潜在的中药药效物质基础，并进行生物学验证，发现并确定中药药效物质基础

［69 ］

the analytical characterization of traditional Chinese medicines ［ J］． Trends Anal Chem， 2014 ， 63 ： 180. ［ 16］ Zhou J L，Qi L W，Li P. Herbal medicine analysis by liquid chromatography / timeofflight mass spectrometry［J］. J Chromatogr A， 2009 ， 1216 （ 44 ）： 7582. ［ 17］ Wang X，Sun W，Sun H，et al. Analysis of the constituents in the rat plasma after oral administration of Yin Chen Hao Tang by UPLC / QTOFMS / MS［J］. J Pharm Biomed Anal，2008 ，46 （ 3 ）： 477. ［ 18］ Wang X，Sun H，Zhang A，et al. Pharmacokinetics screening for multicomponents absorbed in the rat plasma after oral administration traditional Chinese medicine formula YinChenHaoTang by ultra performance liquid chromatographyelectrospray ionization / quadrupoletimeofflight mass spectrometry combined with pattern recognition methods［ J］ . Analyst， 2011 ， 136 （ 23 ）： 5068. ［ 19］王喜军 . 中药血清药物化学［M］ . 北京：科学出版社， 2010 ： 231. ［ 20］ Han Ying， Wu Fangfang， Zhang Aihua， et al. Characterization of multiple constituents in rat plasma after oral administration of Shengmai San using ultraperformance liquid chromatography coupled with electrospray ionization / quadrupoletimeofflight highJ］ . Anal Methods， 2015 ， 7 ： 830. definition mass spectrometry［［ 21］ Cao H，Zhang A，Zhang F M，et al. Ultraperformance liquid chromatography tandem mass spectrometry combined with automated MetaboLynx analysis approach to screen the bioactive components and their metabolites in WenXinFormula［J］. Biomed Chromatogr， 2014 ， 28 （ 12 ）： 1774. ［ 22］ Liu Chang，Zhang Aihua，Han Ying，et al. Ultrahigh performance liquid chromatography coupled with timeofflight mass spectrometry screening and analysis of potential bioactive compounds from traditional chinese medicine KaiXinSan，using a multivariate data processing approach and the MetaboLynx tool［J］. ＲSC Advances， 2015 ， 5 ： 85. ［ 23］ Wang Ping，Yin Quanwei， Zhang Aihua，et al. Preliminary identification of the absorbed bioactive components and metabolites in rat plasma after oral administration of ShaoyaoGancao decoction by ultraperformance liquid chromatography with electrospray ionization tandem mass spectrometry［J］. Pharmacogn Mag，2014 ， 10 （ 40 ）： 497. ［ 24］ Yan G L，Zhang A H，Sun H，et al. An effective method for determining the ingredients of Shuanghuanglian formula in blood samples using highresolution LCMS coupled with background subtraction and a multiple data processing approach［J］. J Sep 2013 ， 36 （ 19 ）： 3191. Sci，［ 25］ Wang H，Sun H，Zhang A，et al. Ｒapid identification and comparative analysis of the chemical constituents and metabolites of Phellodendri amurensis cortex and Zhibai dihuang pill by ultraperformance liquid chromatography with quadrupole TOFMS［ J］ . 2013 ， 36 （ 24 ）： 3874. J Sep Sci，［ 26］杨波，张爱华，董巍，等 . 酸枣仁汤的血清药物化学及不同配

。该理论及方法被定义为“中医方证代谢组学 ” ，

［70 ］

并将其英文定义为 Chinmedomics

。

中药血清药物化学与系统生物学相结合，在中医证候 / 病生物学本质研究的基础上，设计方剂血中移行成分分析和有效性评价同步进行的一体化研究策略，构建方剂体内直接作用物质与效应生物标记物的关联网络，解析中药药效物质基础，同时实现方剂作用机制、配伍规律、配伍合理性、方证从而中药血清药物化学将开相应等中医药科学问题的诠释，启诠释中医药理论科学内涵的新篇章。［参考文献］

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