DAPY类HIV-1抑制剂的设计、合成与抗HIV活性研究

发布时间：2018-01-12 12:10

  本文关键词：DAPY类HIV-1抑制剂的设计、合成与抗HIV活性研究　出处：《武汉工程大学》2015年硕士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)是一类重要的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs),具有高效、低毒和高选择性等优点,已成为抗AIDS药物的重要研究方向之一。目前对DAPY进行的修饰工作主要集中在“左翼”(Ⅱ翼)的芳环、嘧啶环以及左翼与嘧啶环的链接基“X”上。分子设计部分:研究以TMC120为先导物,将X由传统的单原子连接基变为双原子连接基,并对芳环进行结构修饰。基于计算机辅助药物分子设计(CADD),利用Sybyl X-1.2进行分子对接,设计了CH2X-DAPYs。分子对接结果显示,连接基CH2X明显增加此类分子的柔性,使其能更好适应RT的柔性疏水空腔,同时拉近左翼芳环与氨基酸Trp229、Tyr188和Tyr181等芳香残基的距离,增强左翼与芳香性氨基酸残基Tyr181,Tyr188和Trp229等形成的“疏水口袋”的π-π堆积作用,从而有望提高化合物的抗HIV-1活性和抗耐药性。目标化合物的合成部分:根据Spychala合成策略,首先,2-硫代嘧啶-4-酮为原料与碘甲烷在稀Na OH溶液中反应以81.2%的收率得到甲基硫尿嘧啶(3),经优化发现最佳摩尔投料比为1.00:1.25:1.05(2-硫代尿嘧啶:碘甲烷:氢氧化钠);接下来,3与对氰基苯胺发生无溶剂反应以69%的收率得到2-对氰基苯胺基嘧啶(4);4与三氯氧磷反应以64.3%的收率得到中间体4-氯-2-(对氰基苯胺基)嘧啶(5)。最后,不同的取代苄胺和苄醇分别与中间体5在碱催化条件下反应,得到20个结构不同的目标产物QH1a-s和QH2a。经反应条件优化发现,摩尔投料比为苄胺类衍生物:5:K2CO3=2~3:1:2~4时于二氧六环中反应效果最佳,收率可高达86.6%;苄醇:5:Na OH=3:1:3时于二甲基亚砜中反应效果最佳,收率为70.4%。合成的目标新化合物通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱进行了表征,并测试了它们的熔点。本研究还选用与TMC120共晶蛋白受体(PDB:3mec),将所有目标产物进行虚拟活性筛选,结果显示部分目标分子具有比TMC120高的抗HIV-1生物活性,打分最高的是化合物QH1c。
[Abstract]:Diarylpyrimidine (DAPYs) is an important non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRT Isa), which has the advantages of high efficiency, low toxicity and high selectivity. At present, the modification of DAPY is mainly focused on the "left wing" (鈪，

本文编号：1414184