以靛红衍生结构为Cap、邻苯二胺为ZBG的新型HDAC抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究

发布时间：2018-01-20 02:45

  本文关键词： 表观遗传学 组蛋白去乙酰化酶 抗肿瘤 靛红 邻苯二胺　出处：《山东大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：肿瘤作为严重影响人类健康的疾病,近年来其发病率和死亡率有着愈演愈烈的趋势。开发肿瘤治疗的新方法和新药物,提高肿瘤治疗的治愈率成为如今全球生物医药领域研究机构和研发人员最为关注的焦点之一。近几十年兴起的表观遗传学,为肿瘤疾病的发病机理和相关治疗提供了全新的思维和机遇。表观遗传学家认为,肿瘤的发病不仅与基因突变有关,而且也涉及到表观遗传学调控。组蛋白乙酰化和去乙酰化水平的动态变化是由组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)调控的,这是一种典型的表观遗传学事件。简言之,当肿瘤细胞内HDACs表达增多,组蛋白处于低乙酰化状态,此时正电性组蛋白与负电性DNA紧密结合,使转录因子或协同转录因子与DNA启动子区域结合受到影响,抑制基因转录。HATs的作用与之相反。目前共发现18个人源性HDAC亚型,根据它们与酵母菌细胞HDACs的同源性,分成class Ⅰ-Ⅳ四个亚族。每一个HDAC亚型都有各自的生物学功能,而且几乎每一个亚型都与癌症的发生和发展相关,所以HDACs成为新型抗肿瘤药物的设计和研发的新靶点。已经有5个HDAC抑制剂(HDACIs)作为抗肿瘤药物,获得U.S.FDA(美国食品药品监督管理局)或CFDA(中国食品药品监督管理局)的上市批准。另有20多个HDACIs处于不同临床阶段,其中以广谱HDACIs为主。在本实验室前期的工作中,将具有多种生物学功能的内源性物质靛红(isatin)作为基本骨架设计并合成了一系列具有良好抗肿瘤活性的广谱HDACIs。本论文在此基础上,通过骨架跃迁和拼合原理对先导化合物9a进行结构优化,希望得到一系列对HDACs抑制活性好、选择性高、抗肿瘤效果理想的新型HDACIs。经过化学合成手段,我们最终得到了一系列以靛红衍生结构作为cap区、邻苯二胺作为ZBG基团的新型HDACIs。进一步的生物活性评价研究发现,这部分化合物大都具有良好的HDACs抑制活性,而且化合物9m和9n显示出比阳性药entinostat(MS-275)更好的HDACs抑制活性和与它相似的抑制肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物23a具有高度的HDAC1/2双选择性。另外,值得注意的是化合物9n表现出了一定程度的HDAC1亚型选择性。本论文为新型亚型选择性HDACIs,尤其是HDAC1选择性抑制剂的研究奠定了基础。
[Abstract]:Cancer as a serious disease affecting human health in recent years has a growing trend of morbidity and mortality. The development of new methods and new drugs for cancer treatment. Improving the cure rate of cancer treatment has become one of the most important concerns of researchers and researchers in the field of biomedicine worldwide. Epigenetics has emerged in recent decades. It provides a new way of thinking and opportunity for the pathogenesis and treatment of tumor diseases. Epigeneticists believe that the pathogenesis of cancer is not only related to gene mutation. It also involves epigenetic regulation. The dynamic changes in histone acetylation and deacetylation levels are caused by histone acetyltransferase (histone acetyltransferase). Histone acetyltransferases. HATs) and histone deacetylasesus (HDACs), a typical epigenetic event. When the expression of HDACs in tumor cells increased and histone was in a low acetylation state, the positive electrical histone was closely bound to negatively charged DNA. The binding of transcription factor or co-transcription factor to DNA promoter region was affected, and the inhibitory effect of gene transcription. HATs was opposite. A total of 18 individual HDAC subtypes were found. According to their homology with HDACs of yeast cells, they were divided into four subfamilies of class 鈪，

本文编号：1446529