刺激响应药物递送系统的设计与应用

发布时间：2018-01-20 11:40

  本文关键词： 药物递送 抗癌 刺激响应 纳米颗粒 水凝胶 近红外光　出处：《华东师范大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：化疗作为癌症治疗最为常用的手段之一,临床需求巨大,却很难得到理想的效果。主要原因是传统化疗毒副作用大,生物利用度低下以及缺乏特异性识别能力。新型刺激响应的药物递送体系可以利用内源性刺激(如pH变化,氧化还原环境,酶)和外源性刺激(温度,磁,超声,电场,光)来控制药物的释放,从而实现药物的按需释放,减少毒副作用,改善治疗效果。本论文旨在设计开发新型的刺激响应的药物递送载体。论文共分为5章。第1章对药物递送系统的研究意义、研究历史与现状进行了简单概述,详细介绍了刺激响应药物控释系统中的关键技术与问题,最后阐述了本论文的研究思路和研究内容。树形高分子作为药物载体通常通过在表面通过化学键共价连接或者在内部通过物理相互作用来实现药物装载,表面连接的药物在血液循环过程中可能和体内生物分子相互作用产生不可预知的影响,而物理相互作用包裹的药物在生理条件下又缺乏稳定性,容易导致药物暴释。第2章中合成了树形高分子包裹的金纳米颗粒(DEGNPs),作为巯基药物的递送载体。我们利用Au-S键实现了在树形高分子内部共价连接药物,这种药物载体装载含巯基的药物如卡普脱利,6-巯基嘌呤等在生理条件下稳定,在体外药物释放时可以在还原环境如谷胱甘肽或二硫苏糖醇等刺激下实现“开-关”响应释放行为。DEGNPs装载的巯基化的阿霉素和顺铂相比裸药细胞毒性较低。DEGNPs装载的巯基化的阿霉素的毒性随着细胞内谷胱甘肽含量的提高而增加。这种细胞内刺激响应的药物释放可以通过流式细胞术和激光共聚焦进一步确认。另外,该药物载体在多种细胞上面都表现出非常好的生物相容性。该研究为肿瘤微环境响应的药物递送提供了一种新的思路。绝大多数光响应的药物递送水凝胶都对紫外光或可见光响应,而紫外光和可见光的组织穿透性相比于近红外光较弱,限制了这些水凝胶的生物应用。第3章中,制备了一种基于表面修饰聚乙二醇内部包裹铂纳米颗粒的第五代聚酰胺胺树形高分子和α环糊精的近红外光响应降解的超分子水凝胶。该水凝胶可以按需释放包裹在水凝胶中的药物,表现出可控药物释放行为。同时该水凝胶还表现出了良好的生物相容性。这部分研究将普通的热响应超分子水凝胶通过加入光热组件使其具备了近红外光响应的特性,这种近红外光可调控的水凝胶降解和药物释放还可以用来递送其他治疗分子,如化疗药物,核酸,蛋白等,并且可以药物-光热协同治疗。第4章中合成了聚乙二醇修饰的聚多巴胺纳米球(PDA-PEG),并将其作为抗癌药物递送载体。聚多巴胺具有很好的生物相容性和光热性能,且具有表面易修饰,降解产物无毒性等优点,是一种非常理想的抗癌药物运输载体。PDA-PEG可以通过π-π堆叠和氢键相互作用等装载阿霉素和7-乙基-10-羟基喜树碱等疏水抗癌药物。PDA-PEG药物复合物在生理条件下具有良好的稳定性以及药物保有能力。该复合物对不同的刺激作用(如pH,近红外光,活性氧等)均表现出响应释放行为。体外细胞杀伤和体内肿瘤模型治疗的结果表明,通过PDA-PEG药物复合物介导的光热治疗和化疗在肿瘤治疗中具有很好的协同治疗效果,并且可以明显减轻毒副作用。第5章对全文进行了总结,并展望了刺激响应的药物递送系统在临床治疗中的应用。虽然刺激响应的药物递送系统还没有被批准临床使用的剂型,但我们看到有一些刺激响应的药物剂型已经进入临床试验阶段,如热响应的Thermodox(?),有望实现刺激响应的药物剂型临床应用的零突破。相信在不久的将来会有越来越多的刺激响应的药物递送系统进入临床应用,解决目前药物递送中的难题,造福人类。
[Abstract]:A novel drug delivery system for stimulating response is designed and developed . The application of a drug delivery system for stimulation response in clinical treatment is also envisioned . Although the stimulation response drug delivery system has not yet been approved for clinical use , we have seen a number of stimulation - responsive drug dosage forms that have entered the clinical trial phase , such as Thermodox ( ? ) in thermal response , and a zero breakthrough in the clinical application of pharmaceutical dosage forms that are expected to achieve a stimulus response . It is believed that there will be a growing number of stimulation - responsive drug delivery systems that will enter clinical applications to address the challenges of current drug delivery and benefit humans .

【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91

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本文编号：1448055