新型心肌肌球蛋白激动剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2018-01-20 13:14

本文关键词： 心力衰竭正性肌力药物心肌肌球蛋白激动剂设计与合成　出处：《江南大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：心力衰竭是各种心血管疾病的最终归宿，严重威胁人类的健康和生命。流行病学数据显示，心血管疾病发病率高，已经成为全球范围内死亡原因前三的疾病。因此，研究心力衰竭药物显得尤为重要。目前，抗心力衰竭的药物主要有：利尿药、神经内分泌阻滞剂和正性肌力药物三种。传统正性肌力药物往往通过第二信使（cAMP）途径，增加心肌细胞内钙离子浓度而达到增强心肌收缩力的效果，会造成心率加快、血压下降、心肌耗氧量提高和心律不齐等副作用的产生。具有正性肌力作用、副作用小的抗心衰药物的开发成为药物研究中亟待解决的问题。近年来，心肌肌球蛋白激动剂的开发成为正性肌力药物研究的热点。由于心肌肌球蛋白是调控心肌收缩的最下游靶点，不影响细胞内钙离子浓度，可以有效的增加心肌收缩力。以心肌肌球蛋白为靶点的新型正性肌力药物有望成为心力衰竭治疗的新希望。本文以AF-2012HF001和CK-1827452两个具有明确心肌肌球蛋白激动作用的化合物出发，进行相关衍生物的设计、合成及活性评价，以期发现活性高成药性好的化合物。其中，先导物AF-2012HF001的结构分为三部分，分别为左侧的异烟酰胺结构、右侧的萘环结构以及中间的酰腙结构，本课题通过酰肼类反应和酰腙类反应等，对异烟酰胺结构进行修饰替换得到了全新结构化合物17个，对萘环部分修饰替换得到了全新结构化合物13个，同时变换两侧基团得到了全新结构化合物了24个。CK-1827452是美国Cytokinesis开发的新型正性肌力化合物，目前已进入临床Ⅱ期研究，本课题在已报道的合成路线基础上进行工艺优化，通过DIBALH还原、还原胺化、成脲反应等步骤，较高产率合成得到了阳性化合物CK-1827452，在有效规避专利的情况下，利用已有构效关系，分别对化合物吡啶环结构、哌嗪环结构以及连接基团进行了修饰改造。共合成得到了全新化合物26个。所有化合物都经过了核磁和质谱确证。药理活性筛选中，，本文利用特非那定诱导产生心衰斑马鱼模型，利用已合成的部分化合物作用于心衰斑马鱼，考察化合物对心衰斑马鱼的血流动力学参数以及心包水肿、心脏面积的影响。结果表明吡啶取代的酰腙类化合物I-A-3及I-A-4能够有效的增加心衰斑马鱼血流速度，改善心衰症状，成为新的先导物和工具化合物，具有进一步开发的潜质。
[Abstract]:Heart failure is the ultimate destination of various cardiovascular diseases , which seriously threatens the health and life of human beings . In this paper , the design , synthesis and activity evaluation of the related derivatives were carried out with two compounds , AF - 2012HF001 and CK - 452 452 , which had clear myocardial myosin activation . In the screening of pharmacological activity , the model of heart failure zebrafish was induced by terfenadine , and the effects of the compounds on hemodynamics parameters , pericardial edema and heart area were investigated . The results showed that the pyridine substituted hydrazones I - A - 3 and I - A - 4 can effectively increase the blood flow velocity of heart failure zebrafish , improve the symptoms of heart failure , become a new precursor and a tool compound , and have the potential for further development .

【学位授予单位】：江南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5;R96

【参考文献】