利伐沙班在我国血栓高风险患者中群体药代动力学及药效动力学研究

发布时间：2018-02-10 20:58

本文关键词： 利伐沙班群体药代动力学非线性混合效应模型　出处：《北京协和医学院》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：血栓栓塞性疾病包括动脉血栓栓塞性疾病和静脉血栓栓塞性疾病,具有很高的发病率和死亡率。抗凝药物广泛用于这类疾病的治疗与预防。临床上常用的传统抗凝药物包括华法林和低分子肝素,二者在长期应用中存在不可忽视的缺陷。利伐沙班,作为新型口服抗凝药代表,具有可预测药代动力学(PK)及药效动力学(PD)特征、与食物及其他药物相互作用小等特点,因此具有很好的临床应用前景。目前该药物已经完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的临床研究,并在中国、美国及欧盟等多个国家和地区批准应用于髋关节或膝关节置换术后静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的预防、VTE的治疗以及非瓣膜性房颤患者的脑卒中及非中枢神经系统栓塞症的预防。然而,在上述不同类型疾病中,利伐沙班推荐给药剂量和用药疗程各不相同,在我国临床实践中,对于不同类型的血栓性疾病患者,是否需要调整给药方案尚不明确。本研究将从群体药代动力学及药效动力学角度进行探究我国关节置换术后患者及静脉血栓患者PK/PD特征,为优化个体给药方案提供依据。全文共分为三个部分。在第一部分中,建立了利伐沙班的超高效液相色谱-质谱联用法的定量分析方法,本文从特异性、线性、灵敏度、准确度、稳定性、精密度、回收率及不同抗凝剂对检测方法的影响等方面进行了考核。结果显示,该方法准确、灵敏、快速,可以用于本研究中利伐沙班在人体的药代动力学研究中的生物样品分析的测定。在第二部分中,收集临床中应用利伐沙班的患者人群,统计其基线指标及服药过程中各项生理病理指标变化,描述性统计结果显示,利伐沙班在我国患者人群与健康人的PK/PD特征不完全一致,考虑可能由于我国健康人群与关节置换术后患者人群在各项生理及病理指标中存在差异所致。因此,需要进一步定量考察临床收集的各项生理及病理指标对利伐沙班在患者人群中的PK/PD特征的影响情况。在第三部分中,采用非线性混合效应模型方法分析来源于我国两个临床试验健康人应用利伐沙班的PK/PD数据及本次研究收集关节置换术后患者相关数据,建立了我国血栓高风险患者群体药代动力学模型(PPK)及群体药代动力学/药效动力学(PPK/PD)链式模型。PPK模型采用二室模型作为结构模型,协变量分析显示肌酐清除率(CLcr)对清除率(CL)影响显著。在PPK/PD链式模型中发现健康人与患者的凝血酶原时间延长有显著性差异,该差异与患者的疾病状态密切相关。通过上述群体模型对利伐沙班在中国关节置换术后患者中的药物代谢动力学及药效动力学特征及其影响因素有了一定了解。本研究表明,利伐沙班具有可预测药代动力学及药效动力学指标,通过建立群体模型可以定量评估利伐沙班在中国关节置换术后患者中PK/PD特征及其影响因素,为在我国患者的个体化用药和指导临床治疗提供一定依据。
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【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969

【参考文献】