适体共轭的DNA正四面体载药系统的建立及其逆转肿瘤多药耐药的初步研究

发布时间：2018-03-01 20:20

  本文关键词： DNA纳米材料 DNA纳米载药系统 多药耐药 适体　出处：《山东大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：多药耐药(Multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种抗癌药物产生耐药性的同时,对化学结构和功能不相关的药物也产生交叉耐药性的现象。MDR最常见机制是细胞膜表面药物转运体的过表达,通过外排作用使细胞内药物浓度低于其有效作用浓度,从而不能发挥杀伤作用,这是导致化疗失败的主要原因。目前,多种药物转运体抑制剂已被研究出来。尽管它们在一定程度上逆转了MDR,但是由于其选择性低、固有的毒性和药代动力学性质,限制了它的广泛应用。因此,需要设计可以高特异性、低毒性、高效的新策略以逆转MDR。 纳米技术是一个迅速发展的领域,利用纳米材料构建药物运输载体是纳米技术研究的一个热点。纳米载体可以设计组装不同的纳米结构,载入一种或多种货物例如靶向基团、成像基团、诊断和治疗物质。目前已有多种纳米载药系统被研究出来用于逆转MDR,主要分为有机纳米载体和无机纳米载体。其中,有机纳米载体主要包括脂质体、多聚物、胶束和树枝状大分子等,无机纳米载体主要包括碳和金属纳米颗粒等。它们在一定程度上逆转了MDR,但仍有各自的限制。有机纳米载体结构上通常是不均一的,因此它们很难组装成更高一级别的结构。而且货物分子通常是非特异性地连接在纳米载体上,这使得纳米药物的作用在生理条件下减弱。而无机纳米材料常含有毒性元素或残基,降解能力差,从而产生较高的安全威胁。因此,构建安全、高效、特异的新型纳米载药系统具有重要的意义。 结构DNA纳米技术是利用DNA作为材料构建纳米结构的一门技术。DNA纳米材料具有高度的结构可编程性、生物稳定性和良好的生物相容性,已经成为最有前景的载药材料之一。DNA纳米笼结构被证实可以进入哺乳细胞,这为DNA构建载药系统提供了灵感。Chang课题组构建了能够高选择性地杀死癌细胞的DNA正二十面体载药系统,这是最早的DNA纳米载体之一。随后,几个纳米载药系统接连被构建出来。一个典型的例子是Ding课题组构建的载阿霉素DNAOrigami纳米载药系统。它通过内吞作用进入细胞,从而避免了耐药细胞膜上外排蛋白对阿霉素的外排作用。它能够运载阿霉素进入耐药细胞,有效逆转MDR。但是该载药系统需要几百条链构成,构建较为复杂。为解决这一问题,Ahn课题组构建了DNA正四面体载药系统用以克服MDR。DNA正四面体结构较为简单且能够达到相同的逆转耐药的效果。但该DNA正四面体载药系统是一个被动靶向的载药系统,它无选择性地进入正常细胞和癌细胞,从而产生副作用。因此,构建简单且能够主动靶向逆转MDR的DNA纳米载药系统具有重要意义。 本文中,我们构建了适体连接的DNA正四面体载药系统用于逆转MDR,我们将DNA四面体的链延伸出一段MUC1适体链,该适体能够识别癌细胞表面过表达的MUC1蛋白,从而靶向癌细胞。阿霉素通过插入DNA四面体的碱基对中而载入纳米载体中。适体连接的DNA纳米载药系统能够有效逆转MDR。在这里,我们首次构建了靶向性逆转MDR的DNA纳米载药系统,这为新型药物载体的研究和癌症的治疗提示了新的思路。 本论文包括三章内容,分别对选题背景和意义,研究方法,研究取得的主要成果和结论进行了阐述,并对研究的应用和潜力做出了讨论。 本文第一章首先阐述了肿瘤细胞多耐耐药的定义,多药耐药的产生机制及现有逆转耐药的多种策略和方法。在逆转方法中,重点阐述纳米技术在逆转多药耐药方面的应用和潜力。对近年来颇受关注的DNA纳米技术的诞生和发展做了概述,对基于DNA纳米结构的载药系统进行了介绍并对其优点和潜力做出说明。 本文第二章中将阿霉素载入DNA纳米结构中,构建了DNA四面体载药系统。该纳米载药系统可以有效运输阿霉素进入耐药细胞中,使得阿霉素在耐药细胞中的累积量增加,从而有效杀死耐药细胞,逆转多药耐药。具体步骤是首先利用设计好的四条DNA链合成DNA四面体,后将阿霉素和DNA四面体共同孵育,阿霉素通过插入DNA碱基对而载入DNA四面体中。通过该载药系统的构建,阿霉素能在细胞内不断积累,达到有效浓度,从而逆转肿瘤细胞耐药性。 第三章中构建了适体连接DNA正四面体的载药系统。我们将适体连接到DNA正四面体链上,构建适体共轭的DNA正四面体纳米结构。适体是具有特异性识别功能的单链寡核苷酸。在MUC1适体的靶向作用下,适体连接DNA正四面体载药系统中可以有效地靶向特异性表达MUC1蛋白的癌细胞,从而提高药物的选择性,降低副作用。就我们所知,这是第一个主动靶向用于逆转肿瘤细胞多药耐药的DNA纳米载药系统。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943;R96

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本文编号：1553427