脂质代谢相关内外因素的临床和基础研究—气候和TSH

发布时间：2018-03-02 06:24

本文关键词： 脂质代谢相关内外因素临床基础研究气候　出处：《山东大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：第一部分气候因素对中国人群血脂水平影响的5年纵向研究研究背景：心血管疾病的发病率和死亡率有明显的季节波动,冬季高、夏季低。有研究认为血脂也有同样的变化规律,并且是导致发病和死亡率波动的原因。但这一观点仍有争议。而且,血脂水平季节变化的规律和机制迄今为止也还不清楚。目的：研究常见几种气候因素对血脂水平的影响和作用,揭示导致血脂水平年节律变化的机制。研究方法：利用中国济南47270位受试者连续5年的健康查体数据进行纵向研究。济南的气候是典型的温带大陆性季风气候,冬夏温差非常显著(超过30摄氏度),很适合研究血脂水平的季节变化。结果：经校正经典血脂相关的危险因素之后,如年龄,性别,饮食,运动,血压,体重,身体质量指数,血糖,谷丙转氨酶和肌酸酐等,显示气温仍是影响血脂水平的主要因素和独立危险因素。对男性而言,气温每升高10℃,血浆总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(HDL-C)水平分别显著减少0.35、0.18和0.06 mmol/l,而血浆总甘油三酯(TG)水平显著增加0.12mmol/l。对女性而言,气温每升高10℃,血浆总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)显著减少0.73和0.32mmol/1,低密度脂蛋白(LDL-C)显著增加0.26mmol/1,而总甘油三酯(TG)没有显著变化。结论：除了年龄、性别等其他经典危险因素之外,气温也是影响血脂水平变化的一个非常重要的独立危险因素。年度气温波动可能是导致血脂季节变化的重要机制。第二部分TSHR敲除小鼠肝脏蛋白质组学研究研究背景：甘油三酯和胆固醇等血脂水平的影响因素非常多,除了以气温为主的气候等外部因素以外,还有更多更复杂的内部因素发挥作用。越来越多的研究发现,促甲状腺激素(TSH)可以增加肝脏细胞中甘油三酯的蓄积,同时影响胆固醇的合成代谢。但涉及的具体机制仍未完全阐明。本研究采用基于同位素标记相对和绝对定量(isobaric tags for relative and absolute quantitation, iTRAQ)的定量蛋白组学技术对TSHR敲除小鼠及对照组小鼠进行肝脏定量蛋白质组学研究,揭示肝脏蛋白质组表达水平的差异,发现在这一变化过程中可能发挥关键作用的节点蛋白,为进一步深入研究TSH调控肝脏组织甘油三酯和胆固醇合成与代谢的机制提供有价值的线索和方向。目的：发现在TSH在肝脏细胞功能调控,特别是脂质代谢中涉及的调控网络和关键节点蛋白,为研究TSH在肝脏通过何种途径和机制调控脂代谢,并进而影响参与血脂水平的研究提供有价值的研究线索和方向。研究方法：小鼠肝脏蛋白质样品经蛋白裂解、蛋白浓度测定、Itraq试剂标记、蛋白酶解、高pH反相色谱分离及NanoLC-MS/MS分析,获取的串联质谱数据通过Proteome Discoverer (Version 1.4)软件搜索数据库进行蛋白质鉴定,再运用蛋白质相对定量方法寻找肝脏组织差异表达蛋白；然后对差异蛋白质进行GO (gene ontology)、KEGG代谢通路等生物信息学分析,并利用BIND, BIOGRID, DIP, INTACT and HPRD等分子相互作用数据库,借助于Cytoscape软件构建并分析蛋白相互作用网络,找出中心调控蛋白。结果：共鉴定出5173个蛋白质,其中5168个蛋白质具有定量信息,与对照组相比,TSHR敲除小鼠上调的蛋白质109个,下调的蛋白质70个；GO-MF与GO-BP的富集分析结果表明TSHR基因敲除后表达出现显著变化的蛋白的功能与羧酸代谢、脂代谢和甾体激素代谢等功能显著相关,富集到上述功能和通路的调变蛋白数量多、显著性强。这提示TSHR在肝脏中的功能主要与上述生物学过程关系密切。蛋白相互作用网络分析的结果也提示类似的结果,这些TSHR敲除后显著变化的蛋白质相互之间能够形成复杂的调控网络,这一网络中与脂代谢、胆固醇代谢和甾体激素代谢相关的基因是网络的关键节点,并形成重要的子网络。结论：TSH在肝细胞中涉及细胞增殖、周期调控等多种功能,但最主要和显著的功能与脂代谢、胆固醇代谢和甾体激素代谢等多种代谢调控途径相关。这表明TSH在肝脏中的主要作用可能是调控脂质代谢,特别是调控TC与TG的合成与代谢。TSH是影响脂质代谢的一个重要内因。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96

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