二芳基吡唑类衍生物合成及生物活性评价

发布时间：2018-03-06 04:09

本文选题：吡唑　切入点：BRAF~(V600E)　出处：《南京大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：吡唑环是一类非常重要的含氮杂环,吡唑类杂环衍生物具有广泛的生物活性。在医药领域,吡唑类衍生物对许多疾病具有治疗作用,研究表明吡唑类化合物具有抗癌、杀菌、抑菌、消炎、止痛等药理活性。在农药领域,吡唑类化合物具有杀菌、杀虫和除草活性。MAPK信号传导通路是生物体内重要的信号转导通路之一,在真核生物细胞的生长,增值,存活和分化过程中发挥着重要的作用。细胞信号转导的过度激活与肿瘤的发生有关。RAF激酶在MAPK信号传导通路起着重要的作用。在哺乳动物细胞中RAF家族包括ARAF, BRAF和CRAF三个成员。大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变,BRAF绝大多数的突变形式为BRAFV600E突变,主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。因此,BRApV600E成为了当今抗肿瘤药物研发的热门靶标。BRAFV600E抑制剂的基本结构包含一个氢键供体,通常是吡唑,吡啶或咪唑的杂环和取代的芳族基团与疏水口袋相互作用。为了获得一个更好的具有氢键和疏水作用的合适长度基团,我们合成了一系列(1,3-二苯基-1H-吡唑-4-基)甲基苯甲酸酯衍生物。体外测试目标化合物对A375和WM266.4的抗增殖活性,实验表明,大部分化合物低毒并具有较强的抗肿瘤活性,其中化合物10a活性最强,其对A375和WM266.4的IC50分别为IC50=1.36μM,0.94μM(阳性对照vemurafenib对A375和WM266.4的IC50分别为0.20μM和0.06μM)。体外测试化合物的BRAFV600E抑制活性,化合物10a的BRAFV600E抑制活性依然最好。为进一步探讨目标化合物可能作用机制,进行了计算机模拟对接研究,研究表明化合物10a紧紧的嵌入到蛋白的活性结合口袋。这说明化合物10a可能是很好有研究前景的以BRAFV600E为靶点的抗癌先导化合物。为了进一步确定所得衍生物的结构,我们培养出其中产物9c的单晶,用单晶X射线衍射技术测定了它的晶体结构。极光激酶是一类高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,在细胞有丝分裂过程中有着重要的作用。在哺乳动物中发现有三种极光激酶：极光激酶A,极光激酶B和极光激酶C。极光激酶A在细胞中的异常表达会导致中心体扩增,干扰极光激酶A的功能会引起中心体功能缺陷,星体微管长度缩短,不能形成纺锤体,进而影响有丝分裂。研究证实,Aurora A在大多数恶性肿瘤中均高表达,如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌等。因此,有针对性地抑制极光激酶A已经成为癌症治疗的一个具有吸引力的治疗发展策略,已有超过10个极光激酶抑制剂进入早期临床评估。研究发现的激光激酶抑制剂的主要活性骨架分为四个部分A-D即(A)含有1,4,5,6.四氢吡咯并[3,4-c]吡唑核心：(B)含有吡咯并[2,3-b]嘧啶核心： (c)含有喹啉的核心和(D)含有的2=苯胺基-二氨基嘧啶核心。基于上述我们合成了一系列二芳基吡唑苯甲酰胺类衍生物,并对其进行了生物活性性评价。实验表明,人部分化合物具有较强的抗肿瘤活性,其中化合物10e活性最强,其对HCT116和MCF.7的IC50分别为0.39±0.06μM和0.46±0.04μM,(阳性对照VX-680对HCT116和MCF-7的IC50分别为0.30±0.03μM和0.38±0.02μM)。体外抗Aurora-A试验表明10e具有最强的蛋白激酶抑制活性(IC50=0.16±0.03 μM)。计算机模拟对接研究表明化合物10e紧紧的嵌入到蛋白的活性结合u袋。Weston blot实验表明10e对HCT116具有良好的肿瘤抑制活性。由此推测,化合物10e可能是一类具有较好研究前景的以Aurora A为抗肿瘤靶点的先导化合物
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【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5

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