代谢酶和转运体介导的中药

  本文关键词：代谢酶和转运体介导的中药-西药相互作用的药动学机制研究进展，，由笔耕文化传播整理发布。

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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (4): 406?412

代谢酶和转运体介导的中药-西药相互作用的药动学机制研究进展
刘 琦, 刘克辛*

(大连医科大学药学院, 辽宁 大连 116044) 摘要: 随着中草药的广泛应用,

中药?西药相互作用 (herb-drug interaction, HDI) 问题日益凸显。 代谢酶和转 运体是影响药物体内处置过程的重要因素 , 其表达和功能的改变常常引起药代动力学的变化 , 是药物相互作用 的主要靶点。代谢酶负责药物的代谢清除, 主要包括细胞色素 P450 超家族 (CYP)、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT) 以及磺酸化酶 (SULT); 转运体参与药物的口服吸收、体内分布以及排泄, 主要包括肠道转运体、肾脏转 运体、肝脏转运体以及脑转运体等。葛根、银杏叶、人参、圣约翰草等中草药在临床上应用广泛 , 且常与西药 联合应用, 其成分与代谢酶以及转运体存在相互作用, 容易产生 HDI。本文综述代谢酶、转运体介导的 HDI 的 药代动力学机制, 阐述常用中草药在与西药联合应用时应注意的问题。 关键词: 代谢酶; 转运体; 中药?西药相互作用; 药代动力学 中图分类号: R963 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2015) 04-0406-07

Advances in the study of enzymes and transporters-mediated pharmacokinetic mechanism for herb-drug interaction
LIU Qi, LIU Ke-xin*
(College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

Abstract: With the wide application of Chinese herbal medicine, herb-drug interaction (HDI) has become increasingly prominent. Metabolic enzymes and transporters are the main targets of HDI, because the changes in expression and function of enzymes and transporters can influence the disposition of drugs. Metabolic enzymes are responsible for the metabolic clearance of drugs, including cytochrome P450 (CYP), UDP-glucuronyl transferase (UGT) and sulfotransferases (SULT); transporters widely expressed in the intestine, kidney, liver and brain are involved in the oral absorption, distribution and excretion of drugs. Pueraria, ginkgo, ginseng, St. John’s wort and other Chinese herbal medicine often induce a HDI because those herbal medicines combined with chemical medicine are widely used in clinic. The components of herb medicines mentioned above are prone to interact with enzymes and transporters, which often induce a HDI. This paper reviews the advances in the study of enzymes and transporters-mediated pharmacokinetic mechanism of HDI. Key words: metabolic enzyme; transporter; herb-drug interaction; pharmacokinetics

中药在我国的应用已有 3000 多年的历史, 随着 科技水平的不断提高 , 中药的药理研究得到了长足 发展, 物质基础和作用机制逐渐明确, 临床应用也日 趋安全、合理和有效。目前, 中药 (植物药) 在世界
收稿日期 : 2014-09-22; 修回日期: 2014-11-27. 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (81273580, 81072694). *通讯作者 Tel / Fax: 86-411-86110407, E-mail: kexinliu@dlmedu.edu.cn

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范围内作为辅助药物与西药同时服用也是屡见不鲜。 虽然中药和西药合用可提高疗效 , 但也常常会发生 很多不良反应。因此, 相对于研究较为充分的化学药 物?药物相互作用 (drug-drug interaction, DDI), 对中 药 ? 西药药物相互作用 (herb-drug interaction, HDI) 的研究是非常急迫和有意义的。 药代动力学相互作用是由于药物暴露的异常波

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动所导致的药理效应的变化 , 最终引起预期之外的 不良后果。 目前, 药动学 HDI 的靶点主要包括代谢酶 和转运体。其中代谢酶主要包括细胞色素 P450 超家 族 (CYPs)、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGTs)、磺 酸化酶 (SULTs) 以及酯酶 ; 转运体主要包括肠道转 运体、肾脏转运体、肝脏转运体以及脑转运体等。本 综述聚焦于代谢酶、转运体介导的 HDI 的药代动力 学机制阐述临床合理联合用药的重要性。 1 1.1 药代动力学机制 代谢酶 CYPs 家族是人体内最重要的Ⅰ相代谢酶系, Ⅱ 相结合酶有 UGT 家族和 SULT 家族。 1.1.1 CYPs CYPs 不仅代谢睾酮、 皮质醇、 胆汁酸 等内源性物质 , 在正常生理活动中发挥重要作用 [1], 还负责多种临床药物的体内代谢。其中 , CYP2 和 CYP3 家族包含了几个重要的肝脏药物代谢酶亚型 , 介导了约 1/3 临床药物的氧化代谢, 特别是双硫仑、 环磷酰胺、华法林、环孢素等治疗窗较窄的药物; 而 且基因多态性导致的个体差异明显 , 这几种亚型极 易成为影响药物正常清除的限制性因素 , 因此具有 重要的药物相互作用相关性 。 1.1.2
[3] [2]

引起药效的改变。 1.2 转运体 转运体参与了药物体内吸收、分布、排泄等多个 环节, 转运体介导的 DDI, 特别是 HDI, 也是目前研 究的热点问题。 1.2.1 肠道转运体 肠 寡 肽 转 运 体 (oligopeptide transporter 1, PEPT1) 介导二肽、三肽以及一些类肽 物质 (头孢羟氨苄、赖诺普利以及伐昔洛韦等) 的吸 收转运[11]。人胎盘提取物 JBP485 是一种低分子水溶 性二肽类似物 , 具有明显的抗肝炎活性 [12], 其肠道 吸收由 PEPT1 介导[13, 14]。体外和大鼠体内研究表明, 头孢氨苄、 赖诺普利、 沙坦类药物可抑制肠道 PEPT1 的功能 , 导致 JBP485、乌苯美司等二肽类药物生物 利用度的下降[15?17]。 有机阴离子转运多肽 (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 在肠道吸收中可能涉及药物与果 汁的药物相互作用。体内研究表明, 葡萄柚汁、橙汁 以及苹果汁可以降低口服非索非那定的血药浓度 , 同服葡萄柚汁后, 沙坦类、孟鲁斯特、阿利吉仑的肠 道吸收减少可以用 OATP2B1 和 OATP1A2 被抑制来 解释[18]。 P- 糖蛋白 (P-glycoprotein, P-gp) 负责将底物从 上皮细胞的基底侧转运至顶侧, 在药物 (特别是抗肿 瘤药物) 吸收、分布、代谢、排泄过程中起着重要作 用。体外和大鼠体内实验证明, P-gp 介导的外排转运 导致乌苯美司肠道吸收减少 , 抗肿瘤活性减弱以及 肿瘤细胞耐药性的产生[19]; 乌苯美司和甲氨喋呤联合 应用时, 由于竞争性抑制 P-gp, 导致两药的吸收增多, 近 药理活性加大, 同时也需留意毒副作用的变化[20]。 年来, 由于不良反应少、药理活性强, 天然产物逆转 剂的开发受到了广泛关注。例如, 体外实验证明低浓 度 (0.3 μmol·L?1) 的薯蓣皂苷下调 MDR1 的功能和 表达, 恢复多药耐药的 K562/ADR 细胞对阿霉素的 体外和大鼠体内实验证明, 临床广泛使用 敏感性[21]。 的葛根素可抑制 P-gp 而增加甲氨蝶呤的肠道吸收 , 提高甲氨蝶呤的生物利用度, 延长其作用时间[22]。 乳腺癌耐药相关蛋白 (breast cancer resistance protein, BCRP) 在小肠中高表达, 是很多口服药物的 吸收屏障 [23,24], 例如用于治疗溃疡性结肠炎的柳氮 磺胺吡啶。作为一种前药, 柳氮磺胺吡啶被结肠的细 菌代谢成对氨基水杨酸而发挥治疗作用。作为 BCRP 的底物, 柳氮磺胺吡啶在小肠内几乎不被吸收。 BCRP 限制了其在小肠内的吸收, 这在临床上表现为 有利的一面, 但是大多数的底物药物, 肠道的 BCRP

UGTs

UGTs 参与了大约 35% 的Ⅱ相结合反

应 , 代谢胆红素、类固醇激素、甲状腺激素、胆汁 酸以及脂溶性维生素等内源性底物[4], 免疫抑制剂、 非甾体抗炎药、 苯二氮?类药物以及三环抗忧郁药等 临床药物 。人原代肝细胞及细胞系体外实验结果显 示, 利福平、苯巴比妥等 CYP450 的诱导剂同样可诱 作为一种重要的Ⅱ相代谢酶, UGT 导 UGT 的表达[6]。 成为 HDI 的重要靶点。 例如抗肿瘤药物伊立替康, 其 活性形式 SN-38 经 UGT 代谢清除。 体内研究表明, 合 用圣约翰草后, SN-38 的血药浓度显著下降, 毒性减 因此, 弱, 可能与圣约翰草对 UGT 的诱导作用相关 。 当 UGT 底物/抑制剂药物在临床合用时, 需要特别留 意 UGT 抑制或诱导引起的药物暴露改变, 以免产生 不良后果。 1.1.3 SULTs SULTs 参与药物、 化学致癌物、 激素、
[8, 9] [7] [5]

胆汁酸、神经传导物质、肽类以及脂质的磺基转移反 应, 增大底物的极性, 加速排泄过程 。 例如内源性 物质雌二醇 (E2) 在肿瘤细胞特别是乳腺、子宫肿瘤 中含量较高, 往往导致细胞的异常增生。体外研究证 明, 在 SULT1E1 转染的乳腺癌细胞中, 合用白藜芦 醇和雌二醇导致细胞明显的增殖
[10]

。磺酸化是雌二

醇和白藜芦醇的主要清除途径 , 两药的合用可能对 SULTs 产生了竞争性抑制 , 从而导致胞内暴露异常 ,

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可能降低他们的生物利用度。 1.2.2 肾脏转运体 肾小管分泌和重吸收是肾脏清 除药物、毒物以及内源性物质的重要过程, 均有转运 体参与介导[25?27]。 肾寡肽转运体 (oligopeptide transporters 2, PEPT2) 表达于近端小管细胞的刷状缘膜侧 , 在寡肽药物的 重吸收过程中发挥重要作用 [28] 。例如 JBP485 和头 孢氨苄等拟肽类药物的重吸收 , 当两种底物合用时 还存在诱发 DDI 的风险[15]。抗病毒药物恩替卡韦也 是 PEPT2 的底物, 恩替卡韦分泌到尿液后约 25% 经 PEPT2 重吸收
[29]

SLC 主要位于肝细胞血管侧膜 , 包括 OATs 、 OATPs、 OCT、 Na+-牛磺胆酸共转运肽 (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 等[18, 37]。OATPs 在 肝脏摄取过程中发挥重要作用, 识别沙坦类、他汀类 药物以及许多天然产物 , 例如依普罗沙坦 [38] 和具有 当同时使用两种 OATP 多种药理活性的薯蓣皂苷[39]。 底物时, 常常会导致肝摄取减少 , 血药浓度升高 , 产 生药物不良反应[18]。 人肝脏中的 ABC 转运体主要有 P-gp、多药耐药 相关蛋白 2 (multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) 、 BCRP 以及胆酸盐外排泵 (bile salt export ABC 转运体在药物和体内代谢物质 pump, BSEP)[37]。 的胆汁分泌中发挥重要作用 , 当药物或疾病因素导 致转运体功能和表达受损时 , 肝脏的解毒和清除能 力也会受到影响。大鼠体内实验证明, 头孢妥仑的胆 汁排泄可能由 Mrp2 和 Bcrp 介导, 长期使用头孢妥 仑可以上调 Mrp2、 Bcrp 和 Oat2 的表达水平, 并下调 P-gp 和 Oct1 的表达[40]。 2 2.1 临床常见的 HDI 葛根 葛 根 素 (puerarin) 是 葛 根 (Lobed Kudzuvine Root) 的有效成分, 在临床应用最广泛的制剂为葛根 素注射液, 常用于心脑血管系统疾病的辅助治疗。临 床研究证明, 单硝酸异山梨酯、 地尔硫?、 尼非地平、 阿司匹林等药物联合葛根素注射液后 , 临床疗效均 显著提高[41]。 由于葛根素类化合物毒性较小 , 在临床应用过 程中毒副作用较小。但是, 当葛根素与其他药物, 特 别是毒副作用较大的药物合用时 , 可能会产生不良 后果。大鼠体内实验证明, 葛根提取物可增加合用的 甲氨蝶呤的大鼠体内曝光 , 并剂量依赖的增加甲氨 蝶呤的毒性, 严重的可导致大鼠死亡[41]。同时, 合用 葛根素时 , 格列苯脲或天麻素的生物利用度也明显 但是, 葛根素诱导药物相互作用的机制尚 提高[42, 43]。 不明确 , 可能与葛根素对多种代谢酶以及转运体的 抑制作用有关。 大鼠体内实验证明 , 葛根素或葛根提取物诱导 CYP1A1/2、2A1、2C11 并抑制 2B1、2E1 和 3A 的活 性[44]。临床实验证实, 葛根素诱导 CYP1A2 并抑制 而且, CYP2D6 的活性, 改变探针底物的体内清除[44]。 口服葛根素后 , 代谢产物主要是葡萄糖醛酸结合产 物。 这些结果表明, 葛根素等葛根黄酮能够与 CYPs、 UGTs 等代谢酶发生相互作用, 改变合用的代谢酶底 物的药动学 , 从而发生代谢酶诱导的 DDI, 引起药

。

有机阴离子转运体 (organic anion transporters, OATs) 表达于肾小管上皮细胞基底侧膜, 将有机阴离 子从血液中摄取进肾小管细胞[26]。体外和大鼠体内实 验证明, JBP485 是 OATs/Oats 的底物, 与同为 OATs 底物的头孢氨苄、乌苯美司、赖诺普利、阿昔洛韦和 恩替卡韦等临床常用药物合用时, OATs/Oats 的竞争 性抑制将会导致肾清除率的降低
[15?17, 20, 22, 27, 30?32]

。 清

除率降低导致药物在体内蓄积 , 异常的暴露将直接 影响药物的疗效, 产生不良反应。体外和大鼠体内实 验证明, 葛根素可抑制 OATs/Oats 的功能, 导致合用 的甲氨蝶呤血药浓度增加 , 产生肝脏毒性
[22]

; 另一

种抗肿瘤药物乌苯美司, 在合用沙坦类药物时, 也会 产生 OATs/Oats 抑制导致的清除减缓[17]。此外, 维生 素 D3、 顺铂、 庆大霉素等营养物质和肾毒性药物, 会 对 Oats 的表达产生影响
[33?35]

, 继而影响底物药物的

清除, 在临床合理用药的过程也需考虑这些因素。 有机阳离子转运体 (organic cation transporters, OCTs) 在肾脏的主要亚型是 OCT2, 识别胍类、 胆碱、 生物活性单胺类 (多巴胺、肾上腺素、组胺 )、阳离 子药物 (四乙基铵、 西咪替丁、 普鲁卡因胺和奎尼丁) 以及阳离子的毒物
[19, 25]

。 体内研究表明, 合用西咪替

丁后, 非索非那定的肾脏清除率下降了 62%, 多非利 特、 二甲双胍以及吲哚洛尔等药物的药时曲线下面积 (AUC) 均提高了 40% 以上[36]。作为一个潜在的 DDI 靶点, OCT2 对有机阳离子药物的肾脏清除的影响直 接导致药物效应及不良反应的变化。 抗肿瘤药物伊马 替尼和顺铂是 OCT2 的底物, 在 Oct2 敲除的小鼠模 型中, 伊马替尼和顺铂的肾毒性大大减轻, 提示顺铂 和伊马替尼不能经 OCT2 摄取进入肾脏, 从而缓解对 肾脏的毒性[18]。 1.2.3 肝脏转运体 肝脏转运体负责众多内外源性 物质的肝脏摄取 ( 可溶性载体 , solute carrier, SLC) 和胆汁排泄 (ABC 转运体)[18]。

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物治疗效果的变化。但是, 鲜有报道合用葛根素产生 基于代谢酶相互作用的研究 , 仅有大鼠体内实验表 明
[45]

2.3

人参 人参主要的有效成分为人参多糖、人参皂苷、多

, 葛根素与三七总皂苷合用后 , 葛根素及其代

种活性肽, 具有改善内分泌系统和心血管系统、促进 机体代谢、抗肿瘤和抗氧化等作用, 作为一种膳食补 充剂和营养添加剂 , 人参及其制品在日常生活以及 中药实践中均十分常用。 体内研究表明 , 服用人参不会影响 CYP3A4 、 CYP1A2、CYP2E1 的功能, 仅对 CYP2D6 有较小的 影响[48, 49]。Yang 等[7]的研究结果也证明, 服用人参 7 天不改变华法林的药动学和药效学。此外 , 人参对 因此, 服用人参不大可 UGT 2B7 的影响也有限[48, 49]。 能通过代谢酶产生 HDI 。但是 , 人参中的主要成分 Rh2 是 ABC 家族转运体的抑制剂, 且可通过非竞争 性抑制的方式下调 P-gp 的表达[49, 50]。此外, 体外实验 证明, 人参皂苷抑制肝脏 OATP1A3 和肠道 OATP2B1 的转运活性 [51], 因此 , 在人参的应用过程中 , 需要留 意转运体介导的 HDI。 2.4 圣约翰草 圣约翰草即贯叶金丝桃, 又称为贯叶连翘, 对轻 度和中度抑郁症患者和动物模型都有很好疗效。 圣约翰草与华法林合用减弱华法林的抗凝作用 , 与地高辛合用可降低地高辛的血药浓度。对圣约翰 草诱导的 HDI 机制研究表明, 圣约翰草可诱导肠道 和肝脏中 CYP3A4 和 P-gp 的表达, 合用 CYP3A4 或 P-gp 底物药物时, 因圣约翰草诱导的 CYP3A4 代谢 能力和 P-gp 外排清除增强, 降低合用药物的血药浓 度[49]。 2.5 其他 熊果酸存在于熊果、 丹参、 山植、 桅子、 女贞子、 白花蛇舌草、夏枯草等天然植物中, 具有护肝、降低 血脂、抗肿瘤、抗菌、抗炎及抗病毒等作用。临床上, 有使用具有调血脂与治疗心血管疾病作用的丹参联 合他汀类药物以期达到更好的降脂作用以及治疗心 脑血管疾病的作用, 丹参中即含有熊果酸成分。体外 实验表明, 熊果酸主要抑制 CYP3A4 的活性, 对其他 熊果酸与 II 相代谢酶的相互作用尚 亚型作用较弱[52]。 未见报道。大鼠体内实验证明, 合用熊果酸可增大瑞 瑞 舒伐他汀的血液浓度, 减缓瑞舒伐他汀的消除[53]。 舒伐他汀的体内代谢由 CYP2C9 介导 , 鉴于熊果酸 对 CYPs 较弱的抑制作用, 两药产生 HDI 的机制可 能与转运体相关。体外实验表明, 熊果酸具有较强的 OAT3 和 OATP2B1 抑制活性[54], 因此熊果酸降低瑞 舒伐他汀体内清除的机制可能是抑制了 OATPs 对瑞 舒伐他汀的肠道吸收或肝脏摄取[53, 54]。

谢产物的药动学均发生显著的变化 , 提示两药在代 谢酶水平发生了药物相互作用。 此外, Chiang 等[41]认为, 合用葛根提取物增加甲 氨蝶呤的毒性 , 其机制可能是抑制甲氨喋呤经 Oats 和 Mrps 等转运体的清除 , 导致蓄积产生毒性。 Liu 等[22]对葛根素合用甲氨喋呤的 DDI 进行了深入研究, 发现合用葛根素后 , 甲氨蝶呤在大鼠体内的生物利 用度提高 , 肾脏清除率显著下降 , 靶点为肠道 P-gp 和肾脏 Oats, 转染人 MDR1 和 OATs 的转染细胞转 运实验结果也提示葛根素与甲氨蝶呤或其他 P-gp 及 OATs 底物合用时, 可能发生潜在的 HDI。在临床应 用葛根素时 , 需要特别注意合用药物特别是治疗窗 较窄、毒副作用较大的化疗药的血药浓度变化, 确保 安全合理用药。 2.2 银杏叶提取物 银杏叶主要成分为黄酮类化合物、 银杏黄酮和银 杏总内脂, 临床主要用于神经系统疾病、心血管系统 疾病和糖尿病等代谢性、泌尿系统疾病的治疗。 银杏叶对 CYPs 的作用研究有大量文献报道, 体 外研究结果表明, 治疗剂量的银杏叶 (每天服用最大 量 240 毫克) 不会对大部分 CYP 酶 (例如 CYP1A2、 CYP2C9、CYP2D6、CYP2B6、CYP2E1 和 CYP3A4) 的活性产生显著影响 , 造成具有临床意义的药物相 互作用; 但是, 银杏叶对 CYP2C19 的诱导作用仍不 能忽视, 可能造成合用底物的清除加快, 减弱治疗效 果[46]。对 CYPs 抑制作用较强的成分, 例如穗花杉双 黄酮或芹菜素, 在银杏叶提取物中含量较少, 可能是 产生上述现象的原因, 因此, 不排除服用剂量增大时, 产生显著的临床相互作用的可能 , 但是目前尚无报 道。此外, 银杏叶提取物可提高合用的免疫抑制药麦 考酚酸的体内暴露, Unger 等
[46]

研究认为银杏叶提取

物对肠道 UGTs 的抑制是产生 HDI 的主要机制。 另外, 银杏叶对 P-gp 的抑制作用可能产生转运 体介导的 HDI。 文献
[47]

报道, 治疗剂量或高于治疗剂

量的银杏叶可小幅提高 P-gp 探针底物地高辛和他林 洛尔的生物利用度 (22% 至 26%)。 但是, 银杏叶对肠 道 OATP1A2 和 2B1、肝摄取转运体 OATP1B1 以及 肾脏 OCT1/3、OCTN1/2、MATE1 和 MATE2-K 等转 运体的功能没有影响 , 不会改变合用药物经这些转 运体的体内处置
[48]

。

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穿心莲为爵床科植物穿心莲的全草或叶 , 穿心 莲内酯类化合物是其主要活性成分 , 主要用于感冒 发热呼吸道感染等疾病, 具有显著的抗炎效果。穿心 莲内酯类成分在人体内的主要代谢产物是葡萄糖醛 酸结合产物, 体外研究表明, UGT2B7 是穿心莲内酯 类成分代谢清除的关键酶[55]。 而且, 穿心莲内酯可以 显著抑制 UGT2B7 的代谢活性[56], 因此临床上中药 穿心莲的相关制剂不宜与吗啡、齐多夫定、可待因等 UGT2B7 底物类药物合用, 以免产生代谢抑制诱导的 HDI。但是, 尚无穿心莲内酯类化合物诱导的 HDI 的 临床报道。 代谢酶和转运体介导的 HDI 的药代动力学机制 研究, 对阐明 HDI 靶点和解释 HDI 机制有重要的临 床意义。鉴于中药临床应用的市场认可性、国际性 , 越来越多的 HDI 将出现在临床。因此, 充分理解、牢 固掌握、 果断处理中药?西药合用时的 HDI 是每位医 药工作者的义务和责任。
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“第一届自噬生物学与疾病国际研讨会”会议通知
由中国医学科学院药物研究所主办 , 天然药物活性物质与功能国家重点实验室承办的“第一届 自噬生物学与疾病国际研讨会”将于 2015 年 6 月 16～18 号在北京中成天坛假日酒店召开。 自噬是国 际生命科学研究的一个热点, 自噬研究近年来得到了飞速发展。 为了促进国内外自噬研究的学术交流, 本次会议将邀请国内外自噬研究领域的先行者和资深科学家在自噬基础研究和临床多种疾病的关联 领域进行学术研讨和交流。本次会议主题为“自噬的分子细胞生物学机制及调控和自噬与重大疾病 的关系”。征文范围: 自噬生物学研究、自噬与疾病关系研究。 欢迎各位同仁踊跃投稿, 积极参加, 有意参会者请登陆大会官网报名。 论文摘要提交截止日期: 2015 年 5 月 05 日 大会官网:



  本文关键词：代谢酶和转运体介导的中药-西药相互作用的药动学机制研究进展，由笔耕文化传播整理发布。