右旋糖酐—磁性层状复合氢氧化物—氟尿嘧啶靶向脂质体对MGC-803实体瘤体内增殖的抑制效果

发布时间：2018-04-04 20:22

本文选题：“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂质体　切入点：胃癌模型　出处：《宁夏医科大学》2014年硕士论文

【摘要】：氟尿嘧啶（FU）是一种常用的广谱化疗药物，为克服原药的胃肠道反应强烈、半衰期短等缺点，本课题组将FU插入磁性层状复合氢氧化物（MLDH）层间，，在右旋糖酐（DET）修饰保护下制成了集缓释性和磁靶向性为一体的DET-MLDH-FU（DMF）新型纳米给药系统。本研究综合脂质体主动靶向性与DMF给药系统的缓释性及被动靶向性制备了适宜注射给药的DMF双重靶向脂质体（DMFL），在皮下注射MGC-803胃癌细胞、建立肿瘤模型的基础上，利用瘤体积监测、组织形态学检查、肿瘤细胞生物学检测及免疫组化等技术手段，研究了DMFL对实体瘤体内增殖的抑制效果及相关机制。经皮下注射MGC-803胃癌细胞建立胃癌实体瘤模型，当癌细胞在裸鼠体内正常增殖10d后，将荷瘤鼠随机分成四组，分别经腹腔注射给予生理盐水、FU原药（20mg5-Fu·kg-1）和DMFL（20mg5-Fu·kg-1），在磁场和无磁场两种条件下治疗干预，观察裸鼠的饮食及体重情况，用游标卡尺隔天测肿瘤块的长径（L）和短径(W)，跟踪瘤块体积（W2×L×1/2）的变化，给药17d后第二天处死模型鼠，取瘤块称重、计算抑瘤率，初步研究DMFL对裸鼠MGC-803实体瘤的增殖抑制作用；并用HE染色法检测了DMFL给药对重要脏器可能性的影响。结果表明，建立MGC-803胃癌实体瘤模型的时间短、成功率高、增生快；DMFL具有良好的磁靶向转运及缓释化疗作用，能通过体外磁场效应引导5-Fu在体内定向移动、有效富集于肿瘤部位，在靶向组织保持持续、有效的药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时减少药物在其他器官的分布，达到高效、低毒的治疗效果；与其他各组相比，DMFL磁场治疗组的小鼠生活状态良好，体重无明显下降，肿瘤生长缓慢，瘤重相对其他各组有明显差异；DMFL化疗对其它重要脏器没有造成明显的损伤。作为经典的抗癌药物，FU能阻断嘧啶类核苷酸的正常合成从而诱导肿瘤细胞凋亡。为观察DMFL剂型下FU促进肿瘤细胞体内凋亡及坏死效果，我们对瘤块组织进行了HE染色、透射电子显微镜（TEM）和流式细胞分析仪定性和定量分析。结果表明，DMFL磁靶向治疗组的瘤组织内大量的细胞发生凋亡，出现细胞器受损、空泡或萎缩等症状；透射电子显微镜下观察时，细胞质以及主要细胞器如线粒体中出现大量的六边形片状、圆球形DMF或DMFL粒子；流式细胞仪分析显示，DMFL磁靶向治疗组的凋亡细胞和坏死细胞数量与DMFL无磁场组及氟尿嘧啶组相比明显增多，说明在外加磁场的干预下DMFL能更有效地促使肿瘤细胞凋亡，明显减缓癌细胞体内生长的速度。肿瘤细胞生物学研究证明，在相同的含氟剂量下，DMFL加磁组对肿瘤模型的抑制作用显著增强，预示在今后的实际治疗中可以用较小剂量的DMFL获得理想的干预效果。为进一步研究DMFL系统抑制肿瘤扩增的机制，分别用免疫组织化学和免疫荧光技术测定了肿瘤组织中VEGF、Ki-67蛋白表达的程度及瘤组织中新生血管分布的数量。免疫组化的分析结果显示，在磁靶向治疗后新生血管和VEGF蛋白表达量均显著降低（P0.05）；免疫荧光结果显示，加磁治疗组中Ki-67蛋白的表达也明显下降(P 0.05)。以上研究证明，以DMFL脂质体运载5-Fu能更有效地阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸的途径；同时能通过抑制VEGF表达或降低VEGF活性，弱化该蛋白因子对血管生成的促进作用，减弱新血管的生成趋势，阻断癌细胞的营养来源及物质交换，强化5-Fu诱导肿瘤细胞凋亡、抑制癌细胞增生的药物效果，在直接杀死癌细胞的同时提高肿瘤组织因为缺血而坏死的几率。
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【学位授予单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R96

【参考文献】