富马酸沃诺拉赞的合成及质量标准研究

发布时间：2018-04-11 20:34

本文选题：沃诺拉赞 + 质子泵抑制剂　；参考：《上海医药工业研究院》2017年硕士论文

【摘要】：富马酸沃诺拉赞是一种新型的质子泵抑制剂,于2014年12月在日本获批上市,主要用于治疗酸相关胃肠道疾病(胃溃疡、胃食管反流症等)。本文进行富马酸沃诺拉赞合成工艺优化、有关物质合成、新合成路线及质量标准研究,为该品种的临床申报和工业化生产奠定扎实的基础。具体研究内容如下:(一)富马酸沃诺拉赞的工艺优化及有关物质合成本文以邻氟苯乙酮(6)为原料,经溴代后得2-溴代邻氟苯乙酮(7),与丙二腈(12)发生α取代得[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]丙二腈(13),13在氯化氢-乙酸乙酯溶液中环合成2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈(14),14经钯碳催化氢化和雷尼镍催化氢化得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛(3),3与3-吡啶磺酰氯(4)发生磺酰化反应得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(25),25经还原胺化和富马酸成盐得终产品富马酸沃诺拉赞(1),化学纯度大于99.9%,总收率为22.2%(文献26.1%)。经优化后的工艺原料廉价易得,操作简便,具工业化放大的潜力。富马酸沃诺拉赞合成研究的主要成果和创新点如下:1.对丙二腈亲核取代反应机理进行详细研究,通过控制反应条件,有效抑制有关物质A的生成,提高反应收率和产品纯度,简化纯化方法;2.分析吡咯环成环机理,通过质谱和氢谱推测出有关物质C的结构,并对其定向合成;3.对还原胺化机理进行详细研究,通过控制反应条件,有效抑制有关物质B的生成,提高反应收率和产品纯度,简化终产品的纯化方法;4.进行8个有关物质(A~H)的结构分析和合成,为富马酸沃诺拉赞终产品质控奠定基础。(二)富马酸沃诺拉赞合成新路线研究为解决原研路线中的问题,本文进行了沃诺拉赞的合成新路线研究:以邻氟苯乙酮(6)为原料,经α溴取代和氰基乙酸乙酯(8)取代得2-氰基-4-(2-氟苯基)-4-羰基丁酸乙酯(9),而后在氯化氢-乙酸乙酯中酸化关环得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10)。10在钯碳条件下催化脱氯得5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(11),11碱水解得羧酸衍生物E,羧基与甲胺反应后得26,26与4发生亲核取代反应得中间体31,酰胺还原后与富马酸成盐得终产品1。新路线的主要创新点如下:1.中间体26和31为新化合物,未见文献报道。2.避免已公开技术中昂贵和易燃易爆试剂如雷尼镍的使用,增加劳工保护;3.避免已公开技术中还原氨化反应产生难以除去的二取代杂质B,提高了终产品的纯度。(三)富马酸沃诺拉赞的质量标准研究富马酸沃诺拉赞原料药的质量标准尚未被中国药典收载。本文对其原料药的质量标准进行研究,为生产过程中质量控制提供参考,具体研究内容如下:1.水分检查项目中,采用费休氏法研究水分含量;2.按照中国药典2015年版二部凡例中溶解度测定方法和标准进行实验,测试原料药在水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、THF、DMF、DMSO中的溶解度;3.建立了直接进样气相色谱测定方法,使在合成中所涉及的五种溶剂分离度和峰型均符合规定;4.有关物质检查项目中,结合参考文献和有关物质的理化性质,通过调整液相色谱条件,采用加校正因子的主成分对照法进行测定。建立的检查方法能分离各工艺杂质和酸、碱、氧化、高温和光照五种强破坏实验产生的降解杂质;5.在含量测定项目中,使用高效液相色谱法测定样品中活性成分的含量。综上,本文进行了富马酸沃诺拉赞合成工艺优化、有关物质合成、新合成路线及质量标准研究,为其工业化生产和药物申报奠定了扎实的基础。
[Abstract]:Valprozan fumarate is a new proton pump inhibitor that was marketed in Japan in December 2014 , primarily for the treatment of acid - related gastrointestinal disorders ( gastric ulcer , gastroesophageal reflux disease , etc . ) . The synthesis of 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1 - ( pyridin - 3 - sulfonyl ) -1H - pyrrol - 3 - carboxaldehyde ( 25 ) , 25 by reductive amination and hydrogenation of fumaric acid to obtain 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1 - ( pyridin - 3 - sulfonyl ) -1H - pyrrol - 3 - carboxaldehyde ( 25 ) , by reduction of the reaction conditions , the synthesis of 2 - chloro - 5 - ( 2 - fluorophenyl ) -1H - pyrrol - 3 - nitrile ( 14 ) , 14 by means of mass spectrometry and hydrogen spectroscopy . ( 3 ) The quality standard of Voronolaan fumarate has not been accepted by Chinese Pharmacopoeia . In this paper , the quality standard of raw material is studied , and the solubility of active ingredients in water , ethyl acetate , methanol , ethanol , isopropanol , acetonitrile , THF , DMF and DMSO is studied by using the method of measuring solubility in water , ethyl acetate , methanol , ethanol , isopropanol , acetonitrile , THF , DMF and DMSO .

【学位授予单位】：上海医药工业研究院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914

【参考文献】