GS-7977中间体的合成研究

发布时间：2018-04-12 17:24

  本文选题：GS-7977 + D-甘油醛缩丙酮　； 参考：《河北科技大学》2014年硕士论文

【摘要】：丙型肝炎是1989年发现的一种严重危害人类健康的病毒传染性疾病,全球范围内HCV感染率约为3%。GS-7977是一种新型核苷酸丙肝口服药物,于2013年12月FDA批准在美国上市,预计2018年销售额50亿美元。本文主要对其手性中间体(2’R)-2'-脱氧-2'-氟-2’-甲基脲苷的合成进行研究。论文通过实验确定了以D-甘露醇为起始原料,经丙酮缩合保护、高碘酸钠氧化,制备获得D-甘油醛缩丙酮；然后经Wittig反应、氧化反应制备中间体(2S,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-2,3-二羟基-2-甲基丙酸乙基酯。将文献Wittig反应操作温度由-78℃提高到-10℃,以蒸馏法代替文献柱层析法,简化操作,提高了反应收率。经双键高锰酸钠氧化反应、邻二醇与二氯亚砜的亚硫酸酯化、次氯酸钠氧化、Et3N·HF氟代、脱除丙酮保护基、分子内环合反应、羟基苯甲酰化获得3-苯甲酰氧基-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧-2H-嘧啶-1-基)-4-氟4.甲基-四氢-呋喃-2-基甲基酯。经羰基还原、羟基磺酰化、N4-苯甲酰基胞嘧啶的亲核取代反应、脱苯甲酰保护基得到目标产物—(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。以羟基甲磺酰化来代替羟基卤代反应,通过提高离去基团反应活性,提高反应收率。(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2’-甲基脲苷经14步反应以总收率4.6%获得,结构及其中间体的化学结构由核磁共振(1H NMR、13C NMR)、红外光谱(IR)确证,光学纯度由旋光测定仪测定。
[Abstract]:Hepatitis C is a serious infectious disease of human health discovered in 1989. The worldwide infection rate of HCV is about 3%.GS-7977, which is a new oral drug of nucleotide hepatitis C, which was approved by FDA in December 2013 in the United States.Sales are expected to be $5 billion in 2018.In this paper, the synthesis of its chiral intermediate, 2C ~ (2 +) -R ~ (2 +) -O _ (2) O _ (2) O _ (2) F _ (2) O _ (2) -methylurethroside was studied.In this paper, D- glyceraldehyde acetone was prepared from D- mannitol by acetone condensation protection, sodium periodate oxidation and Wittig reaction.The intermediate 2SN 3RN-3-rn-2n-2-dimethyl-[1] dioxopentyl ring-4-4-butadiene-2-dihydroxy-2-methyl propionate was prepared by oxidation reaction in the presence of 2-dioxomethyl-2-dimethylidene-2-dimethyl propionic acid ethyl ester.The operating temperature of Wittig reaction in literature was raised from -78 鈩，

本文编号：1740706