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以Wnt信号通路Porcupine蛋白为靶点的小分子抑制剂的设计、合成及活性研究

发布时间:2018-04-14 05:35

  本文选题:Wnt信号通路 + Porcupine蛋白抑制剂 ; 参考:《苏州大学》2016年硕士论文


【摘要】:Wnt信号通路是一条高度保守的信号传导通路。在胚胎时期,Wnt信号通路对细胞增殖与分化起着促进作用。在成年时期,Wnt信号通路对体内系统起着维持自我平衡的作用,一旦被异常激活可能会引发癌症。近年来,靶向Wnt信号通路尤其是新型靶点Porcupine蛋白小分子抑制剂已成为人们研究热点。就目前已经发表的Porcupine蛋白小分子抑制剂中,仅有LGK974以及ETC-159成功进入一期临床试验,对于Porcupine蛋白小分子抑制剂的研究还有很大的发展空间。我们通过观察已报道的一些Porcupine蛋白小分子抑制剂,利用分子杂合原理,设计并合成出一类新型的中间含有四原子连接链的Porcupine蛋白小分子抑制剂。随后对这23个化合物进行抑制Wnt信号通路的生物活性测试,其结果为:LGK974的右侧联芳杂环片段是对活性最佳的结构而左侧片段的改变对化合物活性影响较大。最终我们得到活性好的化合物3,19,21,22和23,其中中间酰胺键α碳上有甲基取代的化合物23活性最佳(IC50=0.11 nM),是阳性对照LGK974(IC50=0.57 nM)的5倍。另外,经过Wnt蛋白分泌实验,我们验证了这类化合物的作用靶点为Porcupine蛋白。接着我们选取活性好的化合物3,19,21,22和23进行化学稳定性、大鼠血浆稳定性和体外肝微粒体代谢稳定性测试。结果显示这些化合物均具有良好的化学稳定性和血浆稳定性,并且化合物19和23在人源肝微粒体试验中均表现出适中的内在清除率和半衰期。同时这五个化合物在肝酶CYP450抑制率的安全评估测试中均表现出很弱的CYP抑制活性。综上,我们设计合成出了活性好、结构稳定的Porcupine蛋白小分子抑制剂,这些结果将引导我们研发出更好的Wnt信号通路抑制剂。
[Abstract]:Wnt signaling pathway is a highly conserved signal transduction pathway.Wnt signaling pathway promotes cell proliferation and differentiation in embryonic stage.In adulthood, the Wnt signaling pathway plays a self-balancing role in the body system, and abnormal activation may lead to cancer.In recent years, the targeted Wnt signaling pathway, especially the novel target Porcupine protein small molecular inhibitors, has become a hot topic.Among the Porcupine small molecule inhibitors that have been published, only LGK974 and ETC-159 have successfully entered the primary clinical trial. There is still much room for the development of Porcupine small molecule inhibitors.By observing some reported small molecular inhibitors of Porcupine protein, we designed and synthesized a new class of small molecular inhibitors of Porcupine protein with tetraatomic linkage chain in the middle of the system by using the principle of molecular heterozygosity.The bioactivity of the 23 compounds to inhibit the Wnt signaling pathway was then tested. The results showed that the right-sided heterocyclic fragment of the Wnt of the 10: LGK974 was the most active structure, and the change of the left fragment had a great effect on the activity of the compound.In the end, we obtained the most active compounds, 3C19, 21m22 and 23. among them, the compounds with methyl substituents on the intermediate amide bond 伪 -carbon have the best activity of IC50 / 0.11 nMN, which is 5 times of that of the positive control (LGK974(IC50=0.57 nM).In addition, through the Wnt protein secretion experiment, we confirmed that the target of this kind of compound is Porcupine protein.Then we tested the chemical stability, plasma stability and metabolism stability of liver microsomes in vitro.The results showed that these compounds had good chemical stability and plasma stability, and compounds 19 and 23 showed moderate intrinsic clearance and half-life in human liver microsomal test.At the same time, the five compounds showed weak CYP inhibitory activity in the safety assessment of the inhibition rate of liver enzyme CYP450.In conclusion, we have designed and synthesized small molecular inhibitors of Porcupine protein with good activity and stable structure, which will lead us to develop better inhibitors of Wnt signaling pathway.
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R91;R914.5

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