囊性纤维化治疗新药Ivacaftor的合成

发布时间：2018-04-18 21:11

  本文选题：囊性纤维化 + Ivacaftor　； 参考：《天津大学》2014年硕士论文

【摘要】：Ivacaftor (VX-770, KALYDECOTM)，化学名为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-酰胺，是由美国Vertex药物股份有限公司和隶属于囊性纤维化基金会(The Cystic Fibrosis Foundation)的非盈利药物研究机构CFFT (CysticFibrosis Foundation Therapeutics, Inc.)共同开发的一种药物。2012年1月31日，Ivacaftor正式被FDA批准用于由G551D突变引起的囊性纤维化的治疗。 本文研究目的在于通过研究找到一条成本比较低廉、操作比较简单、收率较高而且能在工业生产中应用的Ivacaftor的合成路线。本文将路线中的每一步反应进行了详细地研究，通过实验确定每一步反应中比较适合的反应条件，并最终确定了制备Ivacaftor比较合适的合成方法。确定的合成工艺是：2,4-二叔丁基苯酚经酯化，硝化，水解，还原得到2,4-二叔丁基-5-氨基苯酚；苯胺和乙氧甲叉经Gould-Jacobs反应得到4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸（Gould-Jacobs反应），4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸与2,4-二叔丁基-5-氨基苯酚反应得到Ivacaftor，总收率约13%(以苯胺计)。 同时本研究同时以柱层析分离得到的2,4-二叔丁基-6-硝基苯酚为原料，经还原，酰胺化得到了N-(2-羟基-3,5-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-酰胺，该化合物是Ivacaftor生产工艺中一个重要的杂质，，目前还没有该物质合成的具体文献报道。 本研究通过H1NMR, C13NMR对Ivacaftor进行结构鉴定。
[Abstract]:Ivacaftor VX-770, KALYDECOTMN, chemical name N-CysticFibrosis Foundation Therapeutics, Inc., is a non-profit drug research organization, CFFT CysticFibrosis Foundation TherapeuticsInc., which is owned by Vertex Pharmaceuticals Inc. (USA) and affiliated with the Cystic Fibrosis Foundation (KALYDECOTMN).Ivacaftor was officially approved by FDA for the treatment of cystic fibrosis caused by the G551D mutation on January 31, 2012.The purpose of this paper is to find a synthetic route of Ivacaftor, which has the advantages of low cost, simple operation, high yield and can be used in industrial production.In this paper, each step reaction in the route is studied in detail, and the suitable reaction conditions in each step reaction are determined by experiments. Finally, the more suitable synthetic method for preparing Ivacaftor is determined.The synthetic process was determined as 2: 4- second tert- phenol by esterification, nitration, hydrolysis and reduction to give 2o _ 4- second tert-#china1# -5- aminophenol;By Gould-Jacobs reaction of aniline and ethoxymethyl, Ivactorafol was obtained by the reaction of 4-oxo-1-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Gould-Jacobs) with 2-di-tert- -5-aminophenol.At the same time, in this study, N-O2-hydroxy-3-oxo-2-hydroxy-3-oxo-2-hydroxy-3-hydroxy-5-oxo-1-quinoline -3-amide was obtained by amidation and reduction of 2% -4-di-tert- -6-nitrophenol, which was separated by column chromatography at the same time.The compound is an important impurity in the production of Ivacaftor.In this study, Ivacaftor was identified by H1 N MRand C13NMR.
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5

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本文编号：1770072