载氯诺昔康微球温敏凝胶治疗骨关节炎的研究

发布时间：2018-05-04 11:19

本文选题：骨关节炎 + 氯诺昔康微球　；参考：《济南大学》2017年硕士论文

【摘要】：骨关节炎是一种最常见的关节疾病,主要是由关节软骨变性,关节软骨的蛋白多糖生物合成异常而呈现的退行性病变,严重影响患者的生活质量。骨关节炎的治疗方式主要有药物治疗和手术治疗,手术治疗价格昂贵且患者的顺应性较差,因此以药物治疗为主。目前临床上应用的普通制剂,半衰期短,为了达到有效的血药浓度需要频繁给药,患者的顺应性较差。微球作为一种缓控释制剂,可使药物缓慢释放,达到长效的目的,提高药物的疗效,降低药物的毒副作用。温敏凝胶是指以溶液状态给药后,利用高分子材料对外界温度的响应发生相转变,由液态转化为非化学交联的半固体凝胶制剂,可用于病变部位局部给药,具有延长释药周期、降低给药剂量和药物的不良反应、工艺相对简单等优点。氯诺昔康是一种非甾体抗炎药,通过抑制环氧合酶和诱导性一氧化氮合酶,防止炎症介质的生成,临床上用于治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎。本课题以氯诺昔康为模型药物,以PLGA为载体制备氯诺昔康微球(Lnxc-PLGA-MS),然后以壳聚糖和甘油磷酸钠为温敏材料制备关节腔注射用载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶,本课题的研究内容主要包括:Lnxc-PLGA-MS的重现制备及理化性质的表征、载Lnxc-PLGA-MS壳聚糖温敏凝胶剂的制备及理化性质的研究、载Lnxc-PLGA-MS壳聚糖温敏凝胶剂体外释药性评价、载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶体内药物动力学及关节组织分布研究。1.Lnxc-PLGA-MS的重现制备及理化性质的表征采用乳化-溶剂挥发法(w/o/w)制备Lnxc-PLGA-MS,建立了Lnxc-PLGA-MS包封率和含量测定的方法,以包封率和粒径为评价指标优化处方和工艺,重现制备了3批Lnxc-PLGA-MS;以2%甘露醇为支架剂,采用低温冷冻干燥技术制备干燥微球;采用DSC法验证了Lnxc-PLGA-MS的形成。结果表明,本方法的精密度较高,在浓度4.00~32.00μg/ml的范围内线性关系良好、药物回收率高、重现性好,可准确测定Lnxc-PLGA-MS的包封率和载药量。优化处方和工艺制备了3批干燥Lnxc-PLGA-MS,干燥前后粒径分别为(6.65±0.06)μm和(6.88±0.03)μm,包封率为(81.53±2.14)%,载药量为(5.05±0.099)%;说明本方法制备的Lnxc-PLGA-MS处方组成合理,制备工艺稳定;DSC验证结果证明了微球的形成。2.载Lnxc-PLGA-MS壳聚糖温敏凝胶的制备及理化性质的研究本部分以壳聚糖和β-GP为温敏材料制备了载Lnxc-PLGA-MS的温敏凝胶,以胶凝温度、胶凝时间、通针性为评价指标,优化处方工艺;采用试管倒立法验证温敏凝胶的形成;通过流变学性质、温度试验以及离心试验考察温敏凝胶的稳定性。结果表明,温敏凝胶处方:pH 7.2、3%CS和60%β-GP;温敏凝胶在低于室温时为流动状液体,在37℃发生胶凝形成半固体的凝胶;温敏凝胶的性质考察结果表明,该温敏凝胶性质稳定,呈现非牛顿流体的特性。3.载Lnxc-PLGA-MS壳聚糖温敏凝胶体外释药性研究本部分建立了载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶体外释放Lnxc含量的测定方法,方法学考察结果表明该方法的回收率高、稳定性好,在浓度4.00~20.00μg/ml的范围内线性关系良好,可用于准确测定载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶体外释放Lnxc的量。体外释药试验的结果表明,Lnxc溶液1 h累积释放量为(42.21±0.46)%,8 h累积释放百分率达到(81.4±0.66)%,释放迅速;Lnxc-PLGA-MS混悬液1 h累积释放量为(30.29±0.66)%,具有一定的突释,13 d时累积释放百分率达到(81.86±0.96)%,体外缓释效果较好;载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶1 h累积释放量为(20.40%±0.35)%,对微球的突释具有一定的缓解作用,13 d时累积释放百分率达到(80.74±0.26)%,体外缓释效果较好。体外释药行为均符合Weibull方程,释药机理以药物扩散为主,因此,温敏凝胶可作Lnxc-PLGA-MS较为理想的给药系统。4.载Lnxc-PLGA-MS温敏凝胶的体内药物动力学及关节组织分布研究本部分采用HPLC法测定Lnxc在大鼠血浆、关节组织及滑液中的药物浓度,方法学考察结果表明,该方法的专属性高、线性关系好、精密度高、回收率好,所建立的方法符合生物样品的分析测定要求。关节腔注射给药后,溶液组在血浆中的药物浓度与微球组和凝胶组相比较高,而微球组在血浆中的药物浓度比凝胶组稍高,尤其在前8 h,两者浓度相差较大,关节腔注射药物溶液后,药物经关节腔渗漏,迅速被吸收入血,使得血浆中的药物浓度较高;关节腔注射微球和凝胶后,相比于溶液组,两组血药浓度均较低,但由于微球的突释效应,使得微球组前8 h血浆中的药物浓度比凝胶组中的药物浓度高。而在关节组织及关节滑液中微球和凝胶的药物浓度均高于溶液组8 h的药物浓度,说明微球和凝胶均具有良好的缓释效果,但是,凝胶组的药物浓度在总体趋势上较微球组高,缓释效果更好。本文通过关节腔注射Lnxc-PLGA-MS-Gel的制备、体内外研究,为关节腔注射治疗骨关节炎提供了一种新的治疗方法,具有较高的临床应用价值。
[Abstract]:The preparation and physical and chemical properties of Lnxc - PLGA - MS were studied . The results showed that the cumulative release rate of Lnxc - PLGA - MS was ( 42.21 卤 0.46 ) % , the cumulative release rate was ( 81.4 卤 0.66 ) % . The drug concentration of the microspheres and the gel in the joint tissue and synovial fluid is higher than that in the solution group , but the drug concentration of the microspheres and the gel in the joint tissue and the joint synovial fluid is higher than that in the gel group .

【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943;R96

【参考文献】