布洛芬对映体的体内过程研究

发布时间：2018-05-10 14:20

本文选题：布洛芬对映体 + 高效液相　；参考：《川北医学院》2017年硕士论文

【摘要】：目的:研究大鼠体内布洛芬异构体的药代动力学特征;考察其在新西兰兔发热模型中药效学-药动力学关系;比较消旋布洛芬、右旋布洛芬的毒副作用,为进一步论证布洛芬异构体的毒性机理、开发异构体制剂新药及临床合理用药提供依据。方法:(1)建立高效液相色谱法测定手性药物布洛芬的血浆药物浓度方法并进行方法学验证;(2)测定大鼠单剂量灌胃消旋布洛芬(高、中、低三个剂量)后的血药浓度及药代动力学特征;(3)建立新西兰兔发热模型,分别给予单剂量静脉注射消旋布洛芬、右旋布洛芬、左旋布洛芬,研究其药效学-药动学关系;(4)通过大鼠连续灌胃(消旋布洛芬、右旋布洛芬、)5天后,采用HE染色、血浆生化检测,比较布洛芬异构体的毒副作用。结果:(1)建立了简便、稳定测定布洛芬异构体的血药浓度HPLC方法,左旋布洛芬标准曲线方程为Y=0.2664X-0.0221(r2=0.9996),右旋布洛芬的标准曲线方程为Y=0.2569X-0.0193(r2=0.9992),左旋布洛芬和右旋布洛芬分别在0.3125~50μg·mL-1内线性关系良好,定量下限均为0.3125μg·mL-1。其他方法学考察均符合要求;(2)给予大鼠灌胃三个浓度布洛芬后测得血药浓度左旋布洛芬低、中、高剂量组的药代动力学参数Cmax分别为15.75±3.07、15.73±4.47、53.75±10.83μg/mL,AUC0-t分别为15.23±2.15、18.23±2.54、57.58±5.94μg·mL-1·h-1,CLz分别为0.86±0.11、1.39±0.12、0.88±0.10l·kg-1·h-1;右旋布洛芬低、中、高剂量组的药代动力学参数cmax分别为29.69±2.55、39.63±2.50、83.32±9.27μg/ml,auc0-t分别为96.17±13.42、117.90±18.19、259.35±52.24μg·ml-1·h-1、clz分别为0.11±0.03、0.19±0.05、0.16±0.03l·kg-1·h-1。(3)新西兰兔静脉注射布洛芬后的药代动力学参数:左旋体的cmax为85.00±6.61μg/ml,auc0-t为47.95±5.55μg·ml-1·h-1,clz为0.62±0.08。右旋体的cmax为74.71±9.65μg/ml,auc0-t为47.49±9.88μg·ml-1·h-1,clz为0.65±0.14。新西兰兔静脉注射右旋布洛芬后的药代动力学参数:cmax为49.44±6.67μg/ml,auc0-t为29.12±4.53μg·ml-1·h-1,clz为0.52±0.07。新西兰兔静脉注射左旋布洛芬后的药代动力学参数:左旋体的cmax为42.40±8.41μg/ml,auc0-t为22.15±4.76μg·ml-1·h-1,clz为0.70±0.16。右旋体的cmax为12.96±2.70μg/ml,auc0-t为9.34±2.26μg·ml-1·h-1,clz为1.64±0.32。新西南兔静脉注射内毒素后,布洛芬组用药半小时后体温呈现明显下降趋势,右旋布洛芬组用药四十分钟后体温呈现明显下降趋势,左旋布洛芬随时间的推移无明显下降趋势。药效学与药动学结合的关系可以看出效应滞后于血药浓度。(4)体重指标:给予右旋布洛芬的大鼠体重大于给予布洛芬的大鼠(p0.05)。生化指标:布洛芬组天门冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐指标均高于右旋布洛芬组(p0.05)。胃肠组织大体观察与病理指标:胃黏膜大体损伤指数评分中布洛芬损伤重于右旋布洛芬(p0.05)、肠黏膜损伤组织学评分中布洛芬损伤重于右旋布洛芬(p0.05)。结论:(1)建立的高效液相体内检测布洛芬对映体的方法稳定可行;(2)左旋和右旋布洛芬大鼠体内过程均具有一定的线性动力学特征,右旋布洛芬在体内的吸收较左旋布洛芬长,同时消除更慢,在体内作用时间更长;(3)右旋布洛芬与布洛芬降温效果相似,但给药剂量仅为布洛芬的一半;(4)右旋布洛芬毒性更小。因此,对于包括疾病类风湿性关节炎等需要大剂量或长期服布洛芬的病人选择右旋布洛芬可以减少不良反应的风险。开发右旋布洛芬新药具有一定的市场前景和应用价值。
[Abstract]:Objective : To study the pharmacokinetic characteristics of ibuprofen isomers in rats . The results showed that : ( 1 ) A simple and stable HPLC method was established for the determination of ibuprofen isomer . The results showed that ( 1 ) The pharmacokinetic parameters of ibuprofen were 15.75 卤 3.07 , 15.73 卤 4.47 , 53.75 卤 10.83 渭g / mL , respectively . ( 3 ) The pharmacokinetic parameters after intravenous administration of ibuprofen in New Zealand rabbits were as follows : cmax was 85.00 卤 6.61 渭g / ml , 0 - t was 47.95 卤 5.55 渭g 路 ml - 1 路 h - 1 , clz was 0 . 62 卤 0 . 14 . After intravenous injection of levo - ibuprofen , the pharmacokinetic parameters of ibuprofen group were significantly higher than that in the right - handed ibuprofen group ( p . 05 ) .

【学位授予单位】：川北医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R965

【参考文献】