4-氨基嘧啶类化合物作为WNT信号通路Porcupine蛋白抑制剂的设计、合成及活性研究

发布时间：2018-05-30 01:45

  本文选题：WNT信号通路 + Porcupine蛋白　； 参考：《苏州大学》2016年硕士论文

【摘要】：WNT信号通路是一条重要的胚胎通路。在胚胎时期,它能够促进细胞的增殖、分化,如果被阻断会导致胚胎发育缺陷;在成年时期,WNT信号通路一般处于失活状态,它的异常激活与许多癌症的发生与发展有密切关系,比如:结肠癌、直肠癌以及乳腺癌等。Porcupine蛋白是这条通路中一个关键的组成部分,抑制Porcupine蛋白能够阻断WNT信号通路,这可能会成为抗肿瘤的一种新途径。目前针对WNT信号通路已经发表了很多小分子抑制剂,但都还处在研发阶段,其中诺华公司开发的Porcupine蛋白小分子抑制剂LGK974处于一期临床研究阶段。我们在本实验室的工作基础上设计并合成了47个以4-氨基嘧啶为骨架的新型Porcupine蛋白小分子抑制剂,并进行了活性测试。我们筛选出了一些活性与LGK974相当甚至要明显优于LGK974的化合物,其中化合物F10、F21、F40和F42的IC50分别为0.25 nM,0.35 nM,0.6 nM,0.44 nM。我们将选出活性在1.0 nM左右且clogP低于3.5的化合物进行后续的药物代谢动力学以及药效学的研究。
[Abstract]:The WNT signaling pathway is an important embryonic pathway . During the embryonic period , it can promote the proliferation and differentiation of the cells . In the adult period , the WNT signaling pathway is generally in the inactive state , and its abnormal activation is closely related to the development of many cancers , such as colon cancer , rectal cancer and breast cancer . The IC50 of the compounds F10 , F21 , F40 and F42 is 0.25 nM , 0.35 nM , 0.6 nM , and 0.44 nM , respectively . We will select compounds with the activity of about 1.0 nM and clogP below 3.5 for subsequent pharmacokinetic and pharmacodynamic studies .
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5;R96

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 王春梅,姜涛,周春燕;诱导心脏发生的早期信号通路[J];中国生物化学与分子生物学报;2004年05期

2 解文博;叶玲;;p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路的部分研究方法[J];牙体牙髓牙周病学杂志;2009年10期

3 黎增辉;廖爱军;;JNK信号通路[J];国际病理科学与临床杂志;2010年03期

4 李林;;Wnt信号通路及其与骨形成的关系[J];临床和实验医学杂志;2010年20期

5 李凤贺;辛世杰;杨栋;惠林萍;杨昱;张健;段志泉;;SHH信号通路在血小板源性生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖中的作用研究[J];中国血管外科杂志(电子版);2010年04期

6 陈建勇;王聪;王娟;曹礼荣;;MAPK信号通路研究进展[J];中国医药科学;2011年08期

7 李宝新;李玉坤;;Wnt信号通路对骨调节研究新进展[J];国际骨科学杂志;2008年03期

8 李佳殷;林丽珠;;JNK信号通路在恶性肿瘤中的研究进展[J];实用中医内科杂志;2012年18期

9 张玉婷;刘立新;;胰岛素样生长因子结合蛋白在相关信号通路中的作用研究进展[J];中华消化病与影像杂志(电子版);2012年05期

10 席晓慧;王福文;牟艳玲;;Wnt信号通路与心血管疾病的研究进展[J];食品与药品;2014年01期

相关会议论文 前10条

1 程华;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];2011全国老年痴呆与衰老相关疾病学术会议第三届山东省神经内科医师（学术）论坛论文汇编[C];2011年

2 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];第一届全国麻醉药理专业委员会第二次学术会议论文集[C];2011年

3 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];中国成人医药教育论坛（4）[C];2011年

4 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];中国药理学会补益药药理专业委员会成立大会暨人参及补益药学术研讨会会议论文集[C];2011年

5 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年

6 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];2013年全国老年性痴呆与相关疾病学术会议论文汇编[C];2013年

7 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];第三届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会论文集[C];2013年

8 季宇彬;胡哲清;邹翔;;MAPK信号通路及其研究进展[A];转化医学研讨会论文集[C];2010年

9 程华;孙芳玲;艾厚喜;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路与血管发生[A];全国第三次麻醉药理学术会议论文集[C];2012年

10 李林;;利用小分子探针研究经典Wnt信号通路的信号转导机制[A];中国生物化学与分子生物学会第十一次会员代表大会暨2014年全国学术会议论文集——专题报告七[C];2014年

相关重要报纸文章 前6条

1 刘海英;美发现两种细胞信号通路互动机制[N];科技日报;2009年

2 记者 刘海英;英发现细胞信号通路新“刹车”蛋白[N];科技日报;2012年

3 衣晓峰　陈英云 记者 李丽云;结肠癌发生中新的信号通路找到[N];科技日报;2009年

4 记者 许琦敏;减肥信号受控于脑中“通讯员”[N];文汇报;2008年

5 记者 刘海英;一种蛋白决定人的抗压能力[N];科技日报;2011年

6 通讯员 乔蕤琳 记者 衣晓峰 聂松义;癌症中小分子和微小核苷酸有关联[N];健康报;2012年

相关博士学位论文 前10条

1 王森;乙型肝炎病毒表面抗原抑制TLR2和TLR4信号通路的机制研究[D];复旦大学;2014年

2 尚果果;NRF2抗氧化应激信号通路的活化在糖尿病肾病中的保护作用及其机制研究[D];复旦大学;2014年

3 孙鼎琪;Akt信号通路在膀胱肿瘤的进展及化疗敏感性的实验研究[D];山东大学;2015年

4 白秀峰;新基因Gsdma3对小鼠毛囊周期及Wnt/β-catenin信号通路作用的研究[D];第三军医大学;2015年

5 张俊波;PI3K/Akt信号通路调控胞内布鲁氏菌16M存活的分子机制研究[D];石河子大学;2014年

6 成旭东;黄芪活性物质筛选及基于PKC-ERK信号通路抑制肺癌的作用机理研究[D];南京中医药大学;2015年

7 路康;STAT3信号通路介导CLL和MCL发生组蛋白去乙酰化酶抑制剂耐药的机制研究[D];山东大学;2015年

8 赵睿;Wnt信号通路在臂丛神经根性撕脱伤诱发的神经病理性痛中的作用机制研究[D];第四军医大学;2015年

9 刘海燕;Sonic hedgehog信号通路对正常角质形成细胞增殖及凋亡的影响及其分子机制[D];第四军医大学;2015年

10 祁义军;胃肠道间质瘤中Shh信号通路作用的实验研究[D];安徽医科大学;2015年

相关硕士学位论文 前10条

1 李玉娟;Hedgehog信号通路在大鼠急性胰腺炎中的作用及其对TNF-α、IL-10的影响[D];河北医科大学;2015年

2 赵玲玲;FLCN与PAT1相互作用调控mTORC1信号通路的机理研究[D];西北农林科技大学;2015年

3 程志芬;Hedgehog信号通路相关因子在TCA舌癌细胞株中的表达及其意义[D];延边大学;2013年

4 陈丹丹;Neurexin通过Gbb信号通路调控果蝇神经肌肉接头突触生长[D];东南大学;2015年

5 马会彦;胃癌中HSulf-1与Hedgehog信号通路的关系研究[D];浙江理工大学;2011年

6 胡磊;Cdc25A抑制RIG-Ⅰ介导的信号通路机制研究[D];安徽大学;2014年

7 杨鑫娜;NOTCH信号通路在慢性阻塞性肺疾病免疫失衡中的作用及机制研究[D];兰州大学;2015年

8 刘宁;酰基四氢-β-咔啉类化合物通过靶向USP15进而调控TGFβ信号通路活性的结构优化与探究[D];华东师范大学;2015年

9 杨明;TLR3/TRIF信号通路在帕金森病模型炎症反应中的作用及机制研究[D];成都医学院;2016年

10 周杰;黑米花青素通过FAK信号通路抗HER-2阳性乳腺癌转移及EMT效应的体外研究[D];成都医学院;2016年

，

本文编号：1953387