候选新药α-芋螺毒素TxIB异构体合成和氧化折叠优化研究

发布时间：2018-06-25 10:04

  本文选题：α-芋螺毒素TxIB + 氧化折叠　； 参考：《海南大学》2014年硕士论文

【摘要】：乙酰胆碱受体(nAChRs)在中枢神经系统和周围神经系统中发挥着重要的作用,其与多种神经性疾病有着密切的联系。根据特定的亚基组成,乙酰胆碱受体亚基表现出截然不同的药理学属性及生理性功能。α6β3乙酰胆碱受体是一些神经性疾病(帕金森综合症和成瘾等)潜在的治疗靶点。 α-芋螺毒素(α-CTxs)由12-20个氨基酸组成且含有二硫键的多肽,α-芋螺毒素能与不同的乙酰胆碱受体亚基相互作用。先前的研究显示α-芋螺毒素是研究不同药理性疾病的重要工具之一,同时α-芋螺毒素也被用于发明新的药物用于治疗成瘾,神经痛以及其它一些神经病理性疾病。α-芋螺毒素天然异构体的二硫键连接方式是CysⅠ-Ⅲ,CysⅡ-Ⅳ,被成为"globular"异构体,其二硫键有两种非天然连接方式:CysⅠ-Ⅳ,CysⅡ-Ⅲ；CysⅠ-Ⅱ,CysⅢ-Ⅳ,前者被称为"ribbon”异构体,后者被称为“beads”异构体。而α-芋螺毒素作用于不同靶点的功能在很大程度上是由二硫键的连接方式所决定。 α-芋螺毒素TxIB特异性阻断α6/α3β2β3乙酰胆碱受体,而不作用于其它受体。因此,TxIB是一个极具潜力的治疗候选肽。高产率合成足够多的TxIB是对其潜在药用价值进行广泛试验的基础。本文优化了树脂肽TxIB的切割以及线性肽TxIB的一步氧化,对影响TxIB一步氧化的关键因素(缓冲液,氧化还原试剂,pH,盐,共溶剂和温度)进行了检查。我们用了12种切割条件评估不同切割条件对TxIB切割产率的影响,用54种一步氧化条件评估各种关键因素对TxIB一步氧化形成各种异构体产率的影响。实验结果表明共溶剂的选择在TxIB一步氧化过程中非常重要。一步氧化完全得到“globular'’异构体可以在NH4HCO3或Tris-HCl缓冲液,4℃,pH8～8.7,含有40%DMSO以及GSH:GSSG(2：1)或GSH的情况下实现。
[Abstract]:Acetylcholine receptor (nAChRs) plays an important role in the central nervous system and peripheral nervous system. According to the composition of specific subunits, Acetylcholine receptor subunits exhibit distinct pharmacological properties and physiological functions. 伪 6 尾 3 acetylcholine receptors are potential therapeutic targets for some neurological diseases (Parkinson's syndrome, addiction, etc.). 伪 -CTxs consists of 12-20 amino acids and contains disulfide bonds. 伪 -Conotoxin can interact with different acetylcholine receptor subunits. Previous studies have shown that 伪 -conotoxin is one of the most important tools for studying different pharmacological diseases, and that 伪 -conotoxins have also been used to develop new drugs for the treatment of addiction. Neuralgia and some other neuropathic diseases. The disulfide bond of the natural isomer of 伪 -Conotoxin is Cys 鈪，

本文编号：2065545