【摘要】：硝酸异山梨酯(IsosorbideDinitrate,ISDN)属于有机硝酸酯类药物，临床上主要用于预防和治疗心绞痛以及充血性心力衰竭。本品口服后吸收完全，但肝脏首过效应明显，血浆半衰期为30～60min。因为显著的首过效应和短的半衰期，硝酸异山梨酯更适合制成缓释制剂。ISDN缓释制剂的吸收相显著延长，达峰时间推后，血药浓度平稳，血浆中ISDN及其代谢物的浓度随时间变化平缓，其血液动力学效应表现较平稳，可避免普通制剂的“突释”引起的病人不适，而且ISDN缓释制剂可减少用药次数，提高顺应性。 建立了高效液相色谱法用于硝酸异山梨酯微丸的含量及体外释放度的测定，该法易于操作、结果准确、重现性高、稳定性好。经方法学验证，该方法完全可以用于硝酸异山梨酯体外质量的分析与控制。处方前研究显示：硝酸异山梨酯在不同pH的介质中均微溶且差别不大，在蒸馏水和甲醇溶液溶中都比较稳定，可以满足对分析时操作时间的需求。 采用离心造粒法制备硝酸异山梨酯微丸，经单因素考察筛选处方，正交试验优化了离心法制丸的工艺参数,制得了质量合格的丸芯同时提高了产率。 用流化床底喷包衣法选用EudragitRLPO和EudragitNE30D两种材料对硝酸异山梨酯微丸进行缓释包衣。通过单因素考察确定了包衣的工艺参数，以释放度为指标考察了包衣增重，抗黏剂、抗静电剂、增塑剂等处方影响因素。用正交试验优化了醇溶媒包衣材料的处方，用星点设计-效应面法优化了水溶媒包衣材料的包衣液处方和包衣工艺。优化后制备的硝酸异山梨酯缓释微丸通过相似因子法评价，与参比制剂相比具有相似的体外释药行为，相似因子2等于69.9。 以优化的醇溶媒包衣液，用离心法对微丸进行缓释包衣。结果显示：相对于流化床包衣该法具有生产能力大，易于操作和参数易于控制等优点。 采用离心法，以空白MCC丸芯作为母核制备了硝酸异山梨酯骨架型缓释微丸，通过正交试验优化了骨架型微丸的制备工艺，与其他方法相比该法具有成型快，收率高、圆整度好、粒度分布集中的优点，与包衣微丸相比，，工艺简单，成本低。经释药模型拟合,药物释放机制为non-Fickian扩散，即药物扩散和骨架溶蚀协同作用。 稳定性试验表明：自制硝酸异山梨酯缓释微丸对温度和光照均较稳定，但对高湿度较敏感，因此应该防潮避光储存。 建立了高效液相色谱法测定家兔体内血药浓度的方法，采用两制剂双周期交叉试验对自制缓释微丸进行家兔体内药物动力学试验。结果表明：参比制剂和自制试剂的Cmax分别为：569ng/ml和536ng/ml，Tmax为6.8h和6.5h。应用Wagner-Nelson法计算体内外相关性，结果显示：体内吸收百分数Fa对体外累积释放量Fd线性关系显著，相关性良好。
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【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943
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