【摘要】：双氯芬酸钠是一种非甾体抗炎药NSAIDs(Non-steroidal anti-inflammatory drugs),具有很好的抗炎、镇痛及退热功能,但是存在潜在的消化道、心血管、肾脏及肝脏等疾病的风险。金属药物是生物无机化学的重要研究内容之一,利用配位化学的手段,整合有机小分子药物和金属离子,发挥其协同作用,是药物设计的一种重要手段。有研究表明,一些抗炎药与金属离子形成配合物后,其抗炎活性得到提高,副作用得到降低。本研究以双氯芬酸为主配体,含N的小分子为第二配体,合成了 7个配合物并培养了其单晶,利用元素分析、X-射线单晶衍射仪、红外光谱及紫外可见光谱对其结构进行了表征。结果表明7个配合物均为单核结构,配合物1-3为铜配合物,配合物4-7为锌配合物。配合物1,[Cu(dicl)2(dap)].H20(dicl=双氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以双氯芬酸和1,3-丙二胺为配体,属于三斜晶系,P-1空间群,主要晶体结构参数 a=8.6297(14),b=14.254(2),c=16.375(3)A,α=1 12.708(4),β=95.733(5),γ=105.806(4)°,V=1739.4(5)A3。配合物 2,[Cu(dicl)2(im)2](dicl=双氯芬酸,im=imidazole=咪唑),以双氯芬酸和咪唑为配体,属于单斜晶系,C2/c空间群,主要晶体结构参数 a=25.815(3),b=7.9833(10),c=21.366(2)A,α=90,β=119.232(3),γ=90°,V=3842.5(8)A3。配合物 3,[Cu(dicl)2(bipy)2](dicl=双氯芬酸,bipy=2,2'-联吡啶),以双氯芬酸及2,2'-联吡啶为配体,属于单斜晶系,C2/c 空间群,主要晶体结构参数 a=25.0787(17),b=1 1.3779(7),c=27.4385(16)A,α=90,β=98.362(3),γ=90°,V=7746.2(8)A3。配合物4,[Zn(dicl)2(tmeda)2](dicl=双氯芬酸,tmeda=四甲基乙二胺),以双氯芬酸及四甲基乙二胺为配体,属于单斜晶系,C2/c空间群,主要晶体结构参数a=24.5279(1 1),b=7.3686(3),c=19.8738(8)A,α=90,β=99.343(1),γ =90°,V=3544.3(3)A3。配合物 5,[Zn(dicl)2(phen)](dicl=双氯芬酸,phen=邻菲罗啉),以双氯芬酸及邻菲罗啉为配体,属于单斜晶系,C2/c空间群,主要晶体结构参数a=26.5122(18),b=12.8673(9),c=11.4305(7)A,α=90,β=110.822(2),γ =90°,V=3644.7(4)A3。配合物 6,[Zn(dicl)2(dap)](dicl=双氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以双氯芬酸及1,3-丙二胺为配体,属于三斜晶系,P-1空间群,主要晶体结构参数a=1 1.0756(5),b= 12.7419(7),c=14.0693(7)A,α=69.065(1),β=78.253(1),γ =65.037(1)°,V=1677.94(15)A3。配合物7,[Zn(dicl)2(bipy)](dicl=双氯芬酸,bipy=2,2'-联吡啶),以双氯芬酸及 2,2'-联吡啶为配体,属于单斜晶系,C2/c空间群,主要晶体结构参数a=27.254(3),b=1 1.8771(12),c=1 1.8328(12)A,α=90,β=112.337(3),γ=90°,V=3542.9(6)A3。采用大鼠足趾肿胀法研究了双氯芬酸钠及各配合物的抗炎活性。结果表明,模型组(只致炎未给药)大鼠足趾肿胀率达到50%左右,阳性组即双氯芬酸钠组足趾肿胀率30%左右,7个配合物组足趾肿胀率6%至21%不等,均比模型组和阳性组低,并且差异极显著。这说明与双氯芬酸钠相比,合成的双氯芬酸配合物具有更强的抗炎活性。以胃溃疡指数(Gastric ulcer index)为评价指标,对双氯芬酸钠及各配合物的胃副作用进行了研究。正常对照组无溃疡,双氯芬酸钠组溃疡指数24.40,配合物溃疡指数1.25至11.8不等,均小于双氯芬酸钠组,并且差异显著。这说明与双氯芬酸钠相比,双氯芬酸配合物的胃副作用大大降低。利用冰乙酸致小鼠扭体法,研究了双氯芬酸钠及各配合物的镇痛活性。结果表明,15min内正常组小鼠平均扭体次数为26.83次。双氯芬酸钠组平均扭体次数为12.00次,各配合物组扭体次数为8-17次,统计分析表明配合物组与双氯芬酸钠组差异不显著,这说明各配合物的镇痛效果与阳性对照即双氯芬酸钠相当。测试了双氯芬酸钠及各配合物的抑制脲酶活性,结果表明配合物1-3有很强的抑制脲酶的活性,配合物4-7在最高测试浓度50μM时,无抑制脲酶活性。利用MTT法测试了双氯芬酸钠及各配合物对7种细胞的细胞毒活性,结果表明,双氯芬酸钠在最高测试浓度50μM时对受试癌细胞均无细胞毒活性,7个配合物分别对7种受试癌细胞表现出不同的细胞毒活性。对所得7个配合物的抑制细胞增殖机制进行了初步探讨,结果表明7个配合物能不同程度的诱导肝癌细胞HepG2凋亡。利用LPS诱导Raw264.7巨噬细胞建立细胞炎症模型,对所得7个配合物的抗炎机制进行了初步探讨,结果表明7个配合物均能显著降低巨噬细胞产炎症有关酶环加氧酶2(COX-2)及炎症因子前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)的含量。各配合物均与BSA及HSA形成二元复合物,与BSA及HSA的结合位点数均大于双氯芬酸钠与BSA及HSA的结合位点数,说明配合物与血清蛋白结合良好。具有咪唑和联吡啶这样的平面型小分子配体的配合物2、3和7与血清蛋白的结合常数为105数量级,比其他配合物的与血清蛋白的结合常数高出一个数量级。各配合物与DNA相互作用研究表明,双氯芬酸钠和配合物1、2、3、4、6和7的与小牛胸腺DNA不是以嵌入方式结合的,配合物5很可能是以嵌入方式与小牛胸腺DNA结合。总之,通过我们的研究,得到了具有良好的抗炎、镇痛及较小的胃副作用的配合物,部分配合物还具有抗肿瘤、抑制脲酶活性,提高了双氯芬酸的有效性和安全行,拓展了其应用范围。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
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本文编号：
2271821
