【摘要】：丁基苯酞(3-n-butylphthalide,NBP),是从芹属植物的种子中提取的有效成分,2002年11月由国家食品药品监督管理局批准的治疗缺血性脑卒中的国家一类新药。但存在严重的不良反应,如使患者血糖升高,肝功能异常以及胃肠道反应等。因此,郑州大学化学系合成了更加安全有效的抗脑缺血的药物:NBP类似物—布罗佐喷钠【Sodium(±)-5-Bromo-2-(α-hydroxypentyl)benzoate,5-溴-2-(α-羟基戊基)】苯甲酸钠,商品名:Brozopine(BZP)。目前BZP已通过Ⅰ期临床试验。高血压是脑卒中最重要独立危险因素,而高盐饮食是高血压重要环境因素。因此,本研究通过建立盐敏感高血压大鼠模型,观察BZP对盐敏感高血压大鼠神经运动功能、血压、脑、心脏和肾脏功能等的影响,进而探究BZP对盐敏感高血压大鼠脑卒中的防治作用其机制。第I部分盐敏感高血压大鼠脑卒中模型的建立目的:通过高盐饮食,建立盐敏感高血压大鼠(Dahl-SS hypertensive rats)脑卒中模型。方法:12只7周龄雄性盐敏感大鼠(Dahl-SS rats)和12只7周龄雄性SS-13BN大鼠,适应环境1周,随机分为对照组和模型组,每组12只。其中对照组为SS-13BN大鼠,正常饮食(0.3%Salt 5L79 Diet);模型组为Dahl-SS大鼠,高盐饮食(8%Salt AIN-76A Diet)。定期监测血压、体重、神经功能评分(1次/3d)。记录大鼠的死亡率和脑卒中的发生率。48天后,检测血浆中过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力及一氧化氮(NO)的含量;取脑、心脏和肾脏HE染色,观察病理学变化。结果:1高盐饮食对Dahl-SS高血压大鼠体重的影响高盐饮食第12天,模型组大鼠体重明显低于正常组(P0.05)。2高盐饮食对Dahl-SS大鼠血压的影响高盐饮食12天,与正常组相比,模型组大鼠收缩压(SBP)、平均压(MAP)和舒张压(DBP)明显高于正常范围(P0.01),说明高盐饮食可诱导Dahl-SS大鼠血压升高。3高盐饮食对Dahl-SS高血压大鼠神经运动功能的影响3.1高盐饮食对Dahl-SS高血压大鼠神经功能评分的影响模型组在高盐饮食第12天,大鼠平衡木、肌力评定、Bederson以及综合评定等神经功能评分升高(P0.01)。随着高盐饮食的摄入时间的延长,模型组大鼠运动功能障碍更加明显,神经功能评分显著升高(P0.01)。说明高盐饮食可诱导大鼠运动功能障碍。3.2高盐饮食后Dahl-SS高血压大鼠脑卒中的发生率根据大鼠高盐饮食后运动功能改变情况,我们将综合评分≥3分定义为脑卒中。高盐饮食第12天,91.7%神经功能综合评分≥3分,说明高盐饮食诱导盐敏感高血压大鼠脑卒中模型成功。并且随着高盐饮食摄入时间的延长,大鼠脑卒中的发生率逐渐增加,脑卒中症状也逐渐加重。4高盐饮食对Dahl-SS高血压大鼠存活率的影响高盐饮食48天期间模型组大鼠存活率(66.7%)明显下降。NBP-K 9.6mg/kg组大鼠存活率明显提高(91.7%)。结合死亡前大鼠明显的神经行为学异常以及死亡大鼠脑组织视交叉附近可散在梗死灶及明显水肿等,判定脑卒中是其死亡的主要原因。5神经学评分与血压的相关性分析模型组大鼠平衡木评分、肌力评定、Bederson评分及综合评分与大鼠血压均显著相关,神经功能评分与收缩压(SBP)相关系数分别为R12=0.8373(P0.01),R22=0.7418(P0.01),R32=0.8206(P0.01),R42=0.8166(P0.01);神经功能评分与舒张压(SDP)相关系数分别为R12=0.8577(P0.01),R22=0.6774(P0.01),R32=0.7998(P0.01),R42=0.7995(P0.01);神经功能评分与平均动脉压(MAP)相关系数分别为R12=0.9272(P0.01),R22=0.8565(P0.01),R32=0.9260(P0.01),R42=0.9207(P0.01)。6高盐饮食对Dahl-SS大鼠脏器的损伤作用模型组脑组织细胞体积缩小,细胞核固缩,胞质透亮,着色变浅,且不均匀,出现许多空泡,严重者出现核破碎,细胞排列疏松紊乱,间隙变大;肾小球萎缩、消失;纤维化、硬化和玻璃样变性;间质纤维组织增生和炎症细胞浸润;心肌细胞排列紊乱、细胞间隙明显增大,肌纤维有断裂,细胞核排列不整齐大小不均一。说明高盐饮食可造成大鼠脑、心脏和肾脏等重要脏器的损伤。7高盐饮食对Dahl-SS高血压大鼠氧化应激水平的影响与对照组相比,模型组大鼠高盐饮食后血浆中CAT活性和GSH-PX活性显著降低(P0.01),NO含量显著升高(P0.01),说明高盐饮食使大鼠使机体抗氧化能力减退。结论:高盐饮食可诱导盐敏感高血压大鼠脑卒中的形成。第II部分布罗佐喷钠对盐敏感高血压大鼠脑卒中的防治作用及其机制目的:探究布罗佐喷钠(Brozopine,BZP)对盐敏感高血压大鼠脑卒中的防治作用,从而为临床应用提供相关依据。方法:72只7周龄雄性盐敏感大鼠和12只7周龄雄性SS-13BN大鼠,适应环境1周,随机分为正常组、模型组、BZP(0.75,3,12 mg/kg)组、Br-NBP 10.5 mg/kg组和NBP-K 9.6 mg/kg组,每组12只。对照组给予正常饮食(SS-13BN大鼠,0.3%Salt 5L79 Diet)和其余剂量组给予高盐饮食(Dahl/SS rats,8%Salt AIN-76A Diet)。其中BZP 12 mg/kg与Br-NBP 10.5 mg/kg、NBP-K 9.6 mg/kg为等摩尔剂量。高盐饮食2周开始给药,给药方式为尾静脉注射,每天一次,连续4周,正常组和模型组给予等体积的生理盐水。在此期间监测血压、体重和神经功能评分,每7天测一次。并记录大鼠脑卒中的发生率和大鼠的存活率。给药28天后,检测血浆中过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活力及一氧化氮(NO)的含量;取脑、心脏和肾脏HE染色,观察病理学变化。结果:1 BZP可增加Dahl-SS高血压大鼠体重高盐饮食3周后,模型组大鼠与正常组相比体重明显降低(P0.01)。与模型组相比,给药第14天,BZP 12 mg/kg组大鼠体重显著增加(P0.01)。2 BZP并不引起Dahl-SS高血压大鼠血压的降低高盐饮食2周后(给药前一天),与正常组相比,模型组收缩压(SBP)、平均压(MAP)和舒张压(DBP)明显高于正常范围(P0.01)。说明高盐饮食可诱导盐敏感大鼠血压升高。与模型组相比,BZP 12 mg/kg组血压仅在给药第21天时稍降低(P0.05,P0.01),说明BZP不是降压药物,且并不通过降压作用而对盐敏感高血压大鼠脑卒中具有防治作用。3 BZP对Dahl-SS高血压大鼠神经运动功能的影响3.1运动功能评分高盐饮食2周,大鼠均出现不同程度的运动协调功能障碍,平衡木评定、肌力评定、Bederson以及综合评定等神经功能评分升高(P0.01)。模型组随着高盐饮食摄入时间的延长,运动协调功能障碍明显加重,评分显著增加(P0.01)。给药第7天,与模型组相比,BZP 12 mg/kg组大鼠运动功能障碍得到显著改善,神经功能评分明显降低(P0.05);给药第14天后,BZP(0.75,3,12 mg/kg)组均可改善大鼠运动功能障碍,神经功能评分明显降低(P0.05,P0.01)且呈现剂量依赖性。给药第21天后,BZP 12 mg/kg组改善大鼠运动功能障碍优于NBP-K 9.6 mg/kg组和Br-NBP 10.5 mg/kg组。3.2 BZP可降低Dahl-SS高血压大鼠脑卒中的发生率根据大鼠的运动功能损伤情况,综合评分≥3分则被认为该大鼠已形成脑卒中。高盐饮食第7天,模型组有83.3%的大鼠发生脑卒中。而BZP(0.75,3,12 mg/kg)组在给药第7天脑卒中发生率与模型组相比明显下降(58.3%,58.3%,16.7%vs 83.3%)且呈现剂量依赖性。且BZP 12 mg/kg降低大鼠脑卒中发生率效果优于Br-NBP 10.5 mg/kg组和NBP-K 9.6 mg/kg组。4 BZP可提高Dahl-SS高血压大鼠的存活率高盐饮食期间,模型组大鼠存活率为58.3%,BZP(0.75,3,12 mg/kg)组大鼠存活率分别为83.3%,91.7%,100%。说明BZP能剂量依赖性地显著提高大鼠存活率。结合死亡前大鼠明显的神经行为学异常以及死亡大鼠脑组织视交叉附近可散在梗死灶及明显水肿等,判定脑卒中是其死亡的主要原因。与模型组相比,BZP(0.75,3,12mg/kg)组大鼠存活时间明显延长【(41.25±2.05)天、(41.25±2.60)、)天、(42±0)天vs(39.42±4.54)天】。5 BZP可提高CAT、GSH-PX的活性,降低NO的含量与正常组相比,模型组大鼠高盐饮食后血浆中CAT活性(P0.01)和GSH-PX活性显著下降(P0.01),NO含量显著升高(P0.01),说明高盐饮食可使机体抗氧化能力减弱;与模型组相比,BZP 12mg/kg可显著增加CAT的活性(P0.05)和GSH-PX的活性(P0.01);BZP(3,12mg/kg)组可显著降低NO的含量(P0.01),且呈现剂量依赖性;说明BZP可提高机体抗氧化能力,且BZP 12mg/kg组提高机体抗氧化能力效果优于NBP-K 9.6 mg/kg组和Br-NBP 10.5 mg/kg组。6组织形态学改变模型组大鼠脑细胞体积缩小,细胞核固缩,核质比减小,胞质透亮,着色变浅,不均匀,出现许多空泡,严重者核破碎,细胞排列疏松紊乱,间隙变大;肾小球萎缩、消失;纤维化、硬化和玻璃样变性;间质纤维组织增生和炎症细胞浸润;心肌细胞排列紊乱、细胞间隙明显增大,肌纤维有断裂,细胞核排列不整齐,不均一。BZP(0.75,3,12 mg/kg)组可显著减轻脑、心、肾等重要脏器的;效果优于NBP-K 9.6 mg/kg与Br-NBP 10.5 mg/kg组。表明BZP对盐敏感高血压大鼠所致脑,心脏和肾脏的损伤具有保护作用。结论:BZP对盐敏感高血压大鼠脑卒中的有显著防治作用。1.BZP可显著改善盐敏感高血压大鼠脑卒中引起的运动功能障碍;2.BZP对盐敏感高血压大鼠所致脑、肾脏和心肌损伤具有明显的保护作用;3.BZP对盐敏感高血压大鼠脑卒中的防治作用机制可能与提高盐敏感高血压大鼠机体抗氧化能力有关。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R965
【相似文献】
相关期刊论文 前10条
1 吕莉,邱丽颖,焦宏,马健伟,王德宝;高血压大鼠血管平滑肌钙调神经磷酸酶活性变化[J];高血压杂志;2004年01期
2 苏放明;李体远;刘争红;杜珙;;转导激肽释放酶基因对高血压大鼠的作用[J];中国实验诊断学;2006年11期
3 罗斌;张书余;周骥;马守存;王宝鉴;;探讨模拟冷空气降温过程对健康大鼠和高血压大鼠凝血功能的影响[J];中国应用生理学杂志;2012年05期
4 陈维洲;;辅酶Q_(10)对实验性高血压大鼠和狗的作用[J];国外医学参考资料.药学分册;1975年02期
5 顾德官,顾天华,宋代军,张维忠,邝安X;实验性高血压大鼠的血压观察[J];上海第二医学院学报;1985年02期
6 朱鼎良;遗传性高血压大鼠模型[J];生理科学进展;1985年02期
7 孙伟,文允镒,吴光玉;高血压大鼠不同血管平滑肌肌球蛋白磷酸化和脱磷酸化酶的变化[J];生理学报;1998年01期
8 于永霞;实验性高血压大鼠与正常大鼠视上核加压素分泌的比较研究[J];沈阳医学院学报;2000年02期
9 王东;蒋湘莲;聂亚雄;;高血压大鼠模型的研究进展[J];中国动脉硬化杂志;2006年03期
10 磨洁琳;郭灵;邓祥发;崔卫刚;蓝玲;;外源性褪黑素对成年高血压大鼠神经发生的影响及其与学习记忆的关系[J];四川解剖学杂志;2009年04期
相关会议论文 前10条
1 何作云;;血管紧张素对高血压大鼠肾保护作用的研究[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
2 王锦;陈军;姜美燕;祝继敏;杜东书;沈霖霖;曹银祥;朱大年;;延髓头端腹外侧血管紧张素Ⅱ及1-7在应激高血压中的作用[A];中国生理学会心血管生理学术研讨会论文集[C];2011年
3 凌莉;曾进胜;裴中;侯清华;邢世会;余剑;梁志坚;;高血压大鼠大脑皮层梗死后同侧丘脑存在神经再生和血管再生[A];第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C];2008年
4 庞慧;宫海滨;骆秉铨;;血管重构在老年高血压大鼠心室重构中的作用机制研究[A];中国微循环学会2011年全国学术会议论文汇编[C];2011年
5 王丽;支建梅;王朝阳;刘清国;;应激性高血压大鼠模型的建立及评定[A];2010年中国针灸学会脑病专业委员会、中国针灸学会循证针灸专业委员会学术大会论文集[C];2010年
6 王丽;支建梅;王朝阳;刘清国;;应激性高血压大鼠模型的建立及评定[A];中国针灸学会第九届全国中青年针灸推拿学术研讨会论文集[C];2010年
7 李菊香;颜素娟;罗伟;苏海;程晓曙;吴清华;;心肌营养素-1在一氧化氮缺乏性高血压大鼠心室重塑中的作用及药物的干预[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
8 李晶;高秀梅;张伯礼;康利源;郭志军;樊官伟;;实验性高血压大鼠RAS的变化特点及中药的拮抗作用[A];中医药研究学术研讨会论文集[C];2004年
9 王丽;王朝阳;支建梅;刘清国;;应激性高血压大鼠模型的建立及评定[A];中国针灸学会第八届全国中青年针灸推拿学术研讨会论文汇编[C];2008年
10 杜常青;胡申江;;法尼基焦磷酸合成酶的抑制改善去甲肾上腺素诱导的高血压大鼠血管平滑肌细胞纤维化[A];2011年浙江省心电生理与起搏学术年会论文汇编[C];2011年
相关重要报纸文章 前8条
1 健康时报记者 魏雅宁;不少高血压患者“盐敏感”[N];健康时报;2009年
2 薄昭和;盐敏感——导致心血管病死亡的危险因素[N];中国医药报;2001年
3 健康时报特约记者 崔玉艳;高血压遗传缘于对盐敏感[N];健康时报;2008年
4 河北大学附属医院副主任医师 杨凯艳 上海中山医院 陈百华;预防高血压日食盐莫超6克[N];大众卫生报;2009年
5 祝建材;儿童要避免高盐饮食[N];健康报;2006年
6 何波;儿童食用高盐饮食带来的后患[N];农村医药报（汉）;2008年
7 魏建东;高盐饮食有损健康[N];农村医药报（汉）;2007年
8 见习记者 丁伟伟;高盐饮食成“健康杀手”[N];江苏科技报;2013年
相关博士学位论文 前10条
1 赵韧;TRPP2-STIM 1复合物通过SOCE作用调控高盐诱导高血压大鼠的血管张力和血压的机制研究[D];安徽医科大学;2014年
2 陈新建;姜黄素对脑卒中预防作用与肾脏多巴胺受体在高血压发生中的作用[D];第三军医大学;2016年
3 郭秋红;内皮素-1在慢性间歇性低氧所致高血压大鼠中的作用[D];河北医科大学;2012年
4 蒲云飞;植物多酚拮抗高盐升压作用及保护靶器官的机制研究[D];第三军医大学;2013年
5 谭锋;环维黄杨星D对高血压大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制[D];湖南中医药大学;2008年
6 周敬伟;水稻盐敏感突变基因rss2的定位、克隆与功能分析[D];南京农业大学;2015年
7 晋军;血小板源生长因子-AA及其α受体在高血压大鼠血管平滑肌细胞增殖肥大中的作用[D];第三军医大学;2002年
8 王涤松;三种实验性高血压模型大鼠血压波动性研究[D];第二军医大学;2002年
9 叶自林;血管紧张素-（1-7）对高血压大鼠肾保护作用及其机制研究[D];第三军医大学;2002年
10 李霞;ADM在延髓头端腹外侧区对应激性高血压大鼠心血管活动的调节作用[D];复旦大学;2005年
相关硕士学位论文 前10条
1 蒲春华;绿原酸对DOCA-盐型高血压大鼠靶器官的保护作用[D];成都医学院;2015年
2 刘晓庆;抗血小板药物对高血压大鼠微循环及血管重构的作用和炎症内皮微粒对内皮通透性的作用研究[D];北京协和医学院;2015年
3 兰潮棕;葡萄籽原花青素对DOCA-高盐诱导高血压大鼠肾脏损伤的保护作用及其可能机制[D];安徽中医药大学;2016年
4 王海燕;钠钾泵参与高血压大鼠脑基底动脉的收缩[D];河北医科大学;2008年
5 黄建寨;高血压大鼠心肌肾素—血管紧张素系统的日变化[D];南京医科大学;2007年
6 磨洁琳;褪黑素对成年高血压大鼠脑细胞的影响及其与学习记忆的关系[D];广西医科大学;2007年
7 李从阳;马尾松叶总挥发油对肾性高血压大鼠作用的研究[D];成都中医药大学;2006年
8 王加志;保心降压康对高血压大鼠血浆AngⅡ及ALD水平影响的实验研究[D];黑龙江中医药大学;2004年
9 李海燕;高血压大鼠模型的建立及抗高血压药效评价指标体系研究[D];浙江大学;2004年
10 李e，
本文编号：2375700
