形貌可控介孔炭的合成及对难溶性药物的释放研究

发布时间：2018-12-15 16:20

【摘要】：生物药剂学二类(BCSⅡ)药物由于在水中溶解度较低,导致口服生物利用度低,进而限制了药物在临床上的应用。最近,一种新的载体材料介孔炭可以解决上述问题。通过减小药物粒径使其纳米化,改变药物的结晶状态是增加其溶解度和释放速率的有效手段。介孔炭球的孔径在2-50 nm,其大小可调,这与药物分子的尺寸相匹配;具有对称的几何结构和良好的流动性,还有均匀的孔径分布,高的比表面积,大孔容,几乎没细胞毒性,生物相容性好等优异特性使其成为一种很好的药物载体。这些特点可以使药物分子载进介孔孔道,使其成为高度分散状态,纳米孔道不仅可以改变药物的状态由晶型变成无定型还能抑制重结晶,进而提高药物的溶解度和释放速率。本研究创新性提出采用原位一锅法,合成高比表面积,大孔容,形貌可控的介孔炭球,包括酚醛树脂基介孔炭和葡萄糖基介孔炭。首次提出,在酸性条件下,自组装水溶液法合成功能性介孔炭球。采用扫描电子显微镜、氮气吸附脱附等温线、热分析、X射线粉末衍射等一系列的表征手段探讨介孔炭球的形貌、孔隙率、熔点、晶型等。选取洛伐他汀、硝苯地平和阿苯达唑作为模型药物研究不同类型的介孔炭球作为载体,探讨对难溶性药物体外释放的影响。本论文研究内容如下所示:1.水溶液自组装法合成功能化介孔炭球以及对洛伐他汀的释放:在酸性条件下,以酚醛树脂为炭源,F127作为模板剂和致孔剂,Fe(NO_3)_3·9H_2O为磁源,采用水溶液自组装法合成出不同含铁量和不同形貌的磁性介孔炭纳米球,首次报道考察不同时间段加入磁源对载铁量以及对球形貌的影响。在基础溶液里引入磁源,Fe_3O_4的含量高达61.8%,介孔炭的球形貌存在缺陷。在18 h后引入磁源,载Fe_3O_4量下降(30.5%),介孔炭的球形形貌相对较好。18 h后通过离心去除原溶液,用去离子水分散后引入磁源,得到较好的球形介孔炭,Fe_3O_4的含量是14.3%。另一种是在反应完全后,离心洗涤后干燥煅烧410℃之后引入磁源,这种方法载铁量是最高的,高达57.6%。磁性介孔炭球作为洛伐他汀的载体,结果表明,磁性介孔炭球能显著提高洛伐他汀的释放速率和溶解度,并且释放曲线符合First-order经验模型,相关系数大于0.98。磁性介孔炭球的生物相容性良好,MTT实验数据表明,介孔炭在0.1-1000μg/mL的浓度范围没有明显的细胞毒性。2.酚醛树脂基介孔炭的原位一锅法合成对硝苯地平的释放:在酸性条件下,酚醛树脂作为炭源,通过SiO_2辅助,采用原位一锅法控制合成不同孔径大小、结构和不同形貌的介孔炭球。在氢键、毛细管力、类似与“S+X-I+”模型机理的库仑力等共组装作用下,被质子化的酚醛树脂能进入SiO_2颗粒的空隙。通过SEM,BET,PSD,Zeta电位探讨介孔炭球形貌的形成机理以及孔结构参数的影响。当二氧化硅用量从0.5 g到3.0时,形貌是从不规则块状向球状、苹果状逐渐演变;孔结构的类型,由墨水瓶状的孔向裂缝状的孔结构转变。表明SiO不仅是传统的致孔剂还是形貌控制剂,SiO_2颗粒的用量对孔结构以及形貌也有很大的影响。硝苯地平作为模型药物,探讨不同形貌、不同孔结构的介孔炭对硝苯地平释放度的影响。苹果状的介孔炭不仅有高比表面积,大孔容,而且能显著提高硝苯地平的释放度和释放速率,释放行为符合指数方程模型。3.葡萄糖基介孔炭的原位一锅法合成及阿苯达唑的释放:以葡萄糖为炭源,SiO_2颗粒为致孔剂和形貌控制剂,采用原位一锅法合成出不同形貌结构的介孔炭,考察炭源的用量不同对孔结构参数以及形貌的影响。阿苯达唑作为模型药物被载入介孔炭孔道,阿苯达唑的晶体结构转变成无定型,其溶解度和释放速率得到明显提高。使用Weibull方程拟合曲线,拟合参数大小和形貌有很大的关系。MTT实验数据表明,介孔炭在0.1-1000μg/mL的浓度范围没有明显的细胞毒性,介孔炭的生物相容性良好。总上所述,以上实验数据充分证明,介孔炭球作为水不溶性药物的载体,通过控制药物粒径的大小和晶型状态,能显著提高难溶性药物的溶解度和释放速率,MTT实验表明生物相容性良好。本课题为后续研究介孔炭作为药物载体的发展提供了新的思路,奠定了实验基础。
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【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

【参考文献】