基于DNA键合的多核配合物和聚合物的合成、结构及其生物活性研究

发布时间：2018-12-18 05:12

【摘要】：高效、低毒、靶向专一的新结构类型无机药物的研制及其药物作用机制的研究是药物化学领域的热点。由于无机药物的作用机制可能与金属离子的配位化学相关,因此,具有药理活性的金属配合物的设计与合成不仅为无机药物的筛选提供了化学物质基础,而且其研究成果对于无机药物化学有重要的学术价值和潜在的应用前景。基于桥联多核配合物和配位聚合物在生命体系中的重要生理功能,以及核酸分子对大多数金属基药物的靶向作用,本论文选择具有生物活性和桥联功能的对称和不对称N,N’-双(取代)草酰胺作为桥联配体,在定向合成、结构表征一系列桥联多核配合物和配位聚合物的基础上,以这些多核配合物和配位聚合物与DNA非共价键合作用研究为切入点,分别从分子水平和细胞水平较为系统地研究了它们的抗癌活性和抑制幽门螺杆菌活性,初步探讨了抗癌机理,为以DNA为靶点的非铂类新型金属基药物和幽门螺杆菌抑制剂的设计、合成提供了一定的理论依据和有价值的信息。具体研究内容主要包括以下几方面：1.多核配合物和配位聚合物的合成与结构解析：以新合成的对称和不对称两类N,N’-双(取代)草酰胺作为桥联配体,应用配位化学合成技术和配位聚合物、组装基本原理,定向合成了一系列桥联多核配合物和配位聚合物,应用X-射线单晶衍射手段测定并解析了9种化合物的结构。其中,以N-(2-羧基苯)-N’-[(2-氨乙基)乙基]草酰胺(H3bdeox)为桥联配体合成了1个三核铜(Ⅱ)配合物[Cu3(bdeox)(phen)3(H2O)](ClO4)3·H2O (1),2个一维铜(Ⅱ)配位聚合物：{[Cu2(bdeox)(bpy)](ClO4)}n·nCH3OH(2)和{[Cu2(bdeox)(Me2bpy)](ClO4)}n (3);以N,N’-双(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H2dmapo)为配体合成4个一维铜(Ⅱ)配位聚合物：Cu4(dmapo)2(SCN)4(CH3CH2OH)2]n·nCH3CH2OH (4)、[Cu2(dmapo)(NO2)2]n (5)、 [Cu2(H2O)2(dmapo)(ipa)2]n·nCH3OH (6)和[Cu2(H2O)2(dmapo)(tpa)2]n·nCH3OH(7)；2个二维铜(Ⅱ)配位聚合物[Cu4(H2O)4(dmapo)2(btc)]n·5nH2O(8)和[Cu2(dmapo)(pic)2]n·2nCH3OH (9)。这些化合物均为国际同类化合物的首例,为非铂类金属基药物的筛选提供了化学物质基础。2.DNA间非共价相互作用研究：通过光谱法、电化学和粘度法研究了上述化合物以及本课题组已报道的N,N’-双(3-二甲氨基丙基)草酰胺桥联的4种双核配合物[Cu2(dmapo)(phen)2](ClO4)2 (10)、[Cu2(dmapo)(bpy)2](ClO4)2 (11) [Cu2(dmapo)(Me2bpy)2](ClO4)2·4H2O (12)和[Ni2(dmapo)(bpy)2(CH3OH)2](ClO4)2·-2CH3OH (13)与鲱鱼精DNA (HS-DNA)之间的非共价相互作用规律。研究了这些化合物与HS-DNA间的键合模式和强度,为从分子水平上探讨这些化合物靶向DNA抗癌活性机理提供了一定的理论依据。3.抗癌活性及其机制研究：采用MTT法研究了上述化合物对人胃癌细胞SGC-7901和人肝癌细胞HepG 2的体外细胞毒活性。发现上述化合物对供试的肿瘤细胞株均表现出一定的活性。其中,(1)、(2)、(8)、(10)、(11)和(13)对两种癌细胞的IC5o均小于20 μM,且(10)对SGC-7901细胞的抑制作用表现出一定的选择性；流式检测细胞周期结果表明这些化合物对HepG 2细胞周期有不同程度的阻滞作用,且其作用的细胞周期时相也不尽相同,(1)、(2)、(4)、(7)、(10)和(13)阻滞细胞周期于G1/GO期,(5)、(6)、(8)、(11)和(12)阻滞细胞周期于G2/M期,(3)和(9)阻滞细胞周期于G1/GO和G2/M期,表明上述配合物可通过作用于DNA合成的不同阶段抑制癌细胞的增殖；Hoechst染色结果表明上述化合物通过诱导癌细胞凋亡的方式导致癌细胞死亡；为在细胞水平上探讨这些化合物的抗癌活性及其机制提供了有价值的信息。4.抑制幽门螺杆菌活性研究：幽门螺杆菌(Hp)是胃癌的Ⅰ类致癌因子,还可能协同嗜肝病毒导致肝癌的发病和恶化。采用琼脂稀释法研究了上述化合物对Hp的抑菌活性,发现(2)和(8)对Hp生长具有明显的抑制效果,其最小抑菌浓度(MIC)分别为25 μM和12.5μM,开辟了配位聚合物抑制幽门螺杆菌的新途径。以上研究结果,为非铂类无机药物的设计与合成提供了有价值的信息。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：中国海洋大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914

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