【摘要】：药物共晶因其能够潜在调节药物活性成分(API)的理化性能及生物学性质而备受行业关注。药物共晶的设计与合成是基于氢键、范德华力或者π···π堆积等相互作用力来完成的,我们可以根据目标分子设计构筑各种组织框架结构以调节所需药物的理化性质。而晶体工程学可以通过一种灵活的方法引入另一个分子作为配体进入晶格中,这样使API与公认安全的药学上可接受的共晶形成物(CCF)彼此之间建立关联,形成共结晶。这也是晶体工程学研究的主要内容之一。由于同一化合物的不同固体形态具有不同的物理和化学性质,此外,一个API分子中可能含有一个或多个超分子合成子,不同API的分子结构决定了其各自不同的自组装方式,而不同结构CCF的引入则对API的理化性质及药学性质有不同程度的改善。因此,通过引入CCF形成药物共晶能够安全的调节和改善API的熔点、溶解度、稳定性和生物利用度等。本论文从API和CCF的结构角度出发,着眼于不同API的自组装官能团和CCF的筛选技术,以超分子化学和晶体工程学为基本原理,选择了四种极具代表性的不同分子结构和性能的API进行药物共晶的设计,分别选用反应结晶法、回流挥发结晶法、研磨法和超声辅助结晶四种方法合成了12种药物共晶,系统的验证了苯甲酸、羧酸类及吡啶类前驱体作为CCF在芳环、外围携带杂原子芳环及杂环分子中的作用并对其结构进行研究,讨论了API与CCF的合成条件及其与新的异项合成子性质变化识别的交互作用。分别通过单晶x-射线衍射分析(SXRD)、粉末x-射线衍射分析(PXRD)、差热分析(DTA)、热失重分析(TGA)、红外光谱分析(FT-IR)、元素分析(EA)等技术对合成的共晶进行表征和结构解析。通过液质联用/质谱技术(HPLC-MS/MS)在p H=1.2的模拟人体胃液中对药物共晶进行体外溶解研究,同时对药物共晶的化学稳定性及吸湿性进行了测试。具体研究结果如下:1、以乙型肝炎治疗药物阿德福韦(adefovir)作为API,选择对氨基苯甲酸(PABA),3,5'-二羟基苯甲酸(3,5'-DHBA)和吡啶2,6'-二羧酸(2,6'-PDA)三种苯甲酸及羧酸类化合物作为CCF,通过反应结晶法合成了cocrystal 1-3三种新型的药物共晶。其中,cocrystal 1-2为adefovir与苯甲酸类CCFs通过氢键作用形成的共晶水合物,cocrystal 2-3的超分子结构均是通过adefovir与CCFs之间的π···π堆积作用及氢键形成的。他们的体外溶出速率是cocrystal 3cocrystal 1APIcocrystal 2。Cocrystal 3在4 h内全部溶解,cocrystal 1、API和cocrystal 2在4 h时释放百分率分别达到96.8%,94.1%和92.5%。Cocrystal 1和cocrystal 3的溶出度较API有明显的提高,通过形成共晶使adefovir较差的溶解性得到了改善,这一结果将能够改善其在肠胃中的吸收利用从而提高药效,减少药物副作用。2、以第一个口服铁螯合剂去铁酮(deferiprone)为API,选择了对羟基苯甲酸(PHBA)、2,5'-二羟基苯甲酸(2,5'-DHBA)和顺丁烯二酸(Maleic acid)三种苯甲酸及羧酸类化合物为CCFs,分别通过反应结晶法和回流挥发结晶法合成了cocrystal 4-6三种新型的药物共晶。其中cocrystal 4-5是API与两种苯甲酸类CCFs以1:1的摩尔比形成的超分子化合物,通过deferiprone的吡啶环与苯甲酸类CCF的芳香环平面之间π···π堆积作用及氢键结合形成的网状结构。Cocrystal 6是API与羧酸类CCF通过氢键以1:1摩尔比结合形成的超分子化合物。Cocrystal 4-6在模拟人体胃液中的体外溶出度均有显著的下降,他们的溶出速率顺序为:cocrystal 5cocrystal 6cocrystal 4API。共晶cocrystal 4-6克服了deferiprone在胃液中溶解速率过快的问题,这一研究结果将对去铁酮药物在临床上由于溶解度高导致的频繁给药及由此带来的肠胃副作用有明显改善。3、以常用的解热镇痛药扑热息痛(Paracetamol)为API,选择4,4'-联吡啶(4,4'-Bipyridine)为CCF,通过反应结晶法、回流挥发结晶法、研磨法和超声辅助结晶四种方法合成了Paracetamol-4,4'-Bipyridine药物共晶cocrystal 7。以该药物共晶为模板对共晶的合成方法进行了筛选,讨论不同方法对共晶的影响。四种方法合成物均为同一种共晶cocrystal 7,其中反应结晶和回流挥发结晶法合成的晶体形貌较完整,可用于单晶衍射的测定。他们通过氢键以及Paracetamol的芳香环与4,4'-Bipyridine的吡啶环通过π···π堆积作用结合形成超分子网状结构。此外,共晶cocrystal 7的体外溶出度较Paracetamol有明显的提高。4、以抑菌药Tavaborole为API,选择了对羟基苯甲酸(PHBA)、邻羟基苯甲酸(salicylic acid)、间羟基苯甲酸(MHBA)和2,3'-二羟基苯甲酸(2,3'-DHBA)和吡啶2,6'-二羧酸(2,6'-PDA)五种CCF,通过研磨法合成了5种新型药物共晶cocrystal8-12。对合成的药物共晶进行了稳定性测试,结果表明cocrystal 8-12热分解温度均有所提高,化学性质稳定,测试期内均未发生化学分解。Cocrystal 8-12吸湿稳定性也较Tavaborole有显著提高。克服了Tavaborole吸湿性强的问题。以上研究使我们在药物共晶的设计与合成方面不断的积累经验,为今后合成出更多结构和性能优异的药物共晶提供参考依据,并为及进一步的生物利用度及临床研究提供基础。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：O621.1;R914.5
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