注射用右旋雷贝拉唑钠单次和重复给药的毒性作用研究

发布时间：2019-01-20 09:28

【摘要】：质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)是目前治疗消化性溃疡类疾病的临床一线用药。PPIs多为苯并咪唑类衍生物,作为H~+/K~+ -ATP酶的抑制剂,通过阻断胃壁细胞中质子泵所驱动的H~+与小管内K~+交换——这一胃酸分泌的最关键步骤,而达到快速抑制胃酸分泌的作用。因PPIs类药物特异性的作用机理,故与以往临床治疗中常用的抑酸药物-H_2受体拮抗剂比较具有夜间抑酸作用好、持续时间长、患者服用方便等特点。雷贝拉唑(rabeprazole)于1998年12月由日本Eisai公司率先推出,并于1999年8月获FDA批准在美国上市销售。与1988年上市的第一代PPIs类药物奥美拉唑相比,雷贝拉唑具有起效剂量低、疗效好、不良反应少等特点,而近年来研究发现雷贝拉唑的主要药理学作用是由其D型异构体——右旋雷贝拉唑所致,故各医药研发单位希望能将右旋雷贝拉唑开发成具有良好市场前景的治疗PU疾病的药物。本课题旨在研究注射用右旋雷贝拉唑钠单次或重复静脉注射给予SD大鼠的毒性作用,并与已上市销售的消旋体药物注射用雷贝拉唑钠的毒性进行比较,为其下一步临床试验的开展和重点观测指标的确定提供依据。1.注射用右旋雷贝拉唑钠单次给药对大鼠的毒性作用研究采用Bliss法,观察大鼠单次静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠后,在14d内出现的毒性反应,计算相应LD_(50),并与市售的注射用雷贝拉唑钠比较毒性大小。结果表明:1)大鼠静脉给予单剂量注射用右旋雷贝拉唑钠后即刻出现呼吸急促、俯卧不动、抽搐、震颤、翻正反应消失、四肢无力、步态不稳、跳跃、眼球突出等症状。死亡多出现在给药后约20s-8min内。随着剂量的递减症状减轻,死亡率降低,各剂量组存活动物药后16-40min恢复正常,存活动物连续观察至药后14d,动物一般状况较好,无明显异常,体重增长正常。剖检试验期间死亡大鼠以及观察期结束后存活大鼠,各主要脏器均未发现肉眼可见的形态学改变。大鼠静脉给予单剂量注射用雷贝拉唑钠后与注射用右旋雷贝拉唑钠症状基本相同。2)大鼠单次给予注射用右旋雷贝拉唑钠的LD_(50)为125.387mg/kg,95%可信限为 118.599～132.563mg/kg;注射用雷贝拉唑钠的 LD_(50) 为 128.061mg/kg,95%可信限为119.784～136.909mg/kg。LD_(50)两两对比结果显示注射用右旋雷贝拉唑钠大鼠单次给药毒性反应与市售的注射用雷贝拉唑钠基本一致。2.注射用右旋雷贝拉唑钠重复给药对大鼠的毒性作用研究观察SD大鼠连续13wk重复静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠(5、20、80mg/kg/d,每天1次,每周给药6d)的毒性反应,预测供试品可能引起的不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量—反应和时间—反应关系、可逆性等;推测供试品重复给药的临床毒性靶器官或靶组织;预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围;提示临床试验中需重点监测的指标.,比较注射用右旋雷贝拉唑钠与市售的注射用雷贝拉唑钠毒性大小。结果表明:1)SD大鼠静脉给予注射用右旋雷贝拉唑钠,80mg/kg/d剂量下,动物药后即刻出现呼吸急促、四肢无力、俯卧不动、流涎等症状,给药16d后,超过66%的动物陆续出现震颤、强直等症状。2)血液系统毒性反应为动物血液中红细胞相关指标的轻微改变,血清中BUN含量降低。3)脏器方面毒性反应为肾脏、胃脏体比增加,胸腺脏脑比降低,病理学检查可见80、20mg/kg/d剂量下分别有60%和20%的动物甲状腺小滤泡形成增多。以上毒性反应停药3wk后,除80mg/kg/d剂量下仍有20%的动物甲状腺不能完全恢复外,其余异常指标均可恢复正常。综合分析,注射用右旋雷贝拉唑钠主要的中毒靶系统和器官为血液系统、肾脏和甲状腺。大鼠无毒反应剂量为5mg/kg/d,约为人拟用临床最大日剂量的17倍,约为大鼠药效学起效剂量的2.8倍。相同剂量下注射用右旋雷贝拉唑钠与注射用雷贝拉唑钠毒性基本一致。
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【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R965

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