左旋甲氟喹缓解神经病理性疼痛的药理学初步研究

发布时间：2019-02-26 09:54

【摘要】：神经病理性疼痛由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛,属于一种慢性疼痛,疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。大约有3%的人群受到神经病理性疼痛的困扰,而目前对于这种疾病并没有药物能够产生有效的治疗。超过三分之二的病人无法有效的缓解这种疼痛。产生这种情况的部分原因是由于对神经病理性疼痛的发展机制不是很清楚。之前大多数研究都发现化学突触与神经病理性疼痛有密切联系,而对电突触与神经病理性疼痛的关系却知之较少。已有许多研究发现电突触与突触可塑性相关,而突触可塑性是神经病理性疼痛的关键机制。我们发现,神经损伤后大脑前扣带回区域神经元之间的电突触连接蛋白Connexin 36 (Cx36)上调。损伤大脑前扣带回的特异性电突触Cx36的功能或减少电突触Cx36的表达都能够缓解神经病理性疼痛。Cx36可能可以作为一种新的作用靶点来治疗神经病理性疼痛。甲氟喹(Mefloquine),作为一种电突触Cx36的特异性阻断剂,是否对治疗神经病理性疼痛有一定作用,引起了我们的兴趣。甲氟喹是一种外消旋混合物,由两个对映异构体左旋甲氟喹及右旋甲氟喹构成。没有相关文献报道,在阻断Cx36的作用中,主要是左旋甲氟喹还是右旋甲氟喹发挥作用,还是共同作用。综上,本研究通过SD大鼠的坐骨神经慢性压迫模型(CCI),探究腹腔注射不同剂量的甲氟喹、左旋甲氟喹及右旋甲氟喹对于缓解神经病理性疼痛的作用。同时对缓解神经病理性疼痛有明显作用的左旋甲氟喹进行了初步的毒性和药代动力学研究,及蛋白水平上的初步探索。为缓解神经病理性疼痛提供了新的药物选择。1甲氟喹、左旋甲氟喹和右旋甲氟喹缓解神经性病理疼痛的药效研究为探究甲氟喹对慢性神经病理性疼痛模型大鼠的作用。将大鼠进行坐骨神经慢性压迫模型后,随机分为溶剂组、甲氟喹组(10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg)、左旋甲氟喹组(7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)与右旋甲氟喹(10mg/kg、15mg/kg)组。术后腹腔注射溶剂或药物,连续注射五天,术后第7天、14天和21天进行机械痛及热敏的行为学检测。结果显示,20mg/kg和30mg/kg的甲氟喹在机械痛和热敏中与溶剂组均有明显差异,具有明显的缓解神经病理性疼痛的效果,注射10mg/kg甲氟喹没有明显效果。左旋甲氟喹对机械痛和热敏均有明显缓解作用。而右旋甲氟喹只对热敏有效果,对于机械痛没有明显的效果。2左旋甲氟喹的毒性初步研究左旋甲氟喹对神经病理性疼痛模型的SD大鼠具有有效的缓解疼痛的作用,而作为一种可能的缓解神经病理性疼痛的新药物,其的毒性研究也尤为重要。首先探究了左旋甲氟喹对与大鼠的腹腔注射的急毒毒性,然后探究了在药物对大鼠的有效浓度下对SD大鼠摄食量、体重、水平活动量、生化指标及对疼痛感知能力的影响。结果显示,此药物的急毒毒性中腹腔注射左旋甲氟喹半数致死剂量(LDso)值为55mg/kg。左旋甲氟喹在缓解神经病理性疼痛的有效浓度下,对大鼠的摄食量、体重、水平活动量和对疼痛的感知能力没有明显的影响。对大鼠的肝功能有轻微影响。3左旋甲氟喹药代动力学初步研究应用高效液相色谱的方法,对腹腔注射15mg/kg左旋甲氟喹进行了药代动力学的初步研究。结果显示,大鼠在给药后,药代动力学参数AUC(0-∞)为186.3±6.2mg·min/L, ti/2为654.1±22.6min, MRT为211.9±1.8min, Vd为30.6±1.1L/kg, tmax为5miin,Cmax为0.71±0.03mg/L,CL为0.032±0.002mL/min/kg。腹腔注射药物后,吸收快,半衰期较长,药物分布比较广。4左旋甲氟喹对CCI手术后ACC区域突触可塑性相关分子的影响研究左旋甲氟喹对CCI手术后诱导的ACC区域的分子变化的影响,进一步证明左旋甲氟喹缓解神经病理性疼痛的作用。将SD大鼠分为Sham组、.CCI组和左旋甲氟喹组。对CCI组和左旋甲氟喹组进行手术后,分别注射溶剂和15mg/kg的甲氟喹,术后第1、2、3、4在连续注射,共注射5天。Sham组只剥离出坐骨神经,不进行结扎。Sham组注射溶剂。术后第7天,取大脑的前扣带回皮层区域(ACC),提取蛋白,进行免疫蛋白印迹检测。结果显示,CCI手术诱导的ACC区域的p-Erkl/2、p-GluRl上调,在注射15mg/kg甲氟喹组,p-Erkl/2具有下调趋势,p-GluR1与CCI组相比具有显著差异。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R96

【参考文献】