新型喜树碱类抗癌药物的研究进展

发布时间：2019-07-12 16:33

【摘要】：喜树碱是1966年由喜树中分离而来的一种五环结构的生物碱,早期对其抗肿瘤活性的发现更是引发了科学家们对此类化合物极大的研究兴趣,现在已经证实喜树碱类化合物主要是通过抑制在DNA代谢过程中发挥重要作用的I型拓扑异构酶。但其自身因水溶性差、毒副作用强,在临床应用上易出现不良反应。半个世纪以来,国内外研究者在对其作用机制及构效关系的研究基础上,开发出了数以百计的喜树碱类衍生物,很多已经进入临床或临床前研究。但目前仅有两种喜树碱类的化合物拓扑替康和依立替康被美国FDA批准应用于临床上肿瘤的治疗。本文就已上市的喜树碱类化合物以及喜树碱类抗肿瘤药物开发的挑战进行了综述。
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图片说明： 现代生物医学进展www.shengwuyixue.comProgressinModernBiomedicineVol.16NO.5FEB.2016应用于临床。目前，其主要为卵巢癌及小细胞肺癌治疗的二线用药。2007年，topotecan的一种口服制剂被FDA批准用于临床上复发性小细胞肺癌的治疗。此外，临床试验证明，TPT联合顺铂(DDP)和铂(CBP)分别对治疗头颈部鳞癌和小细胞肺癌疗效较好。TPT的副作用主要有自细胞和中性粒细胞下降、呕吐、腹泻。图1几种用于临床抗肿瘤的喜树碱类似物的结构Fig.1StructuresofseveralkindsofclinicalusedCamptothecinderivatives1.2Irinotecan(CPT-11)CPT-11为喜树碱衍生物SN-38的联哌酯前药，是第一个进入临床试验的水溶性，，半合成的喜树碱类似物，其化学名为7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基喜树碱[7]。1994年，因其在抗肺癌，子宫颈癌及卵巢癌中的活性，率先在日本批准上市。1996年，美国批准其用于晚期大肠癌的治疗，与5-氟尿嘧啶联合作为一线用药。CPT-11分子中的双哌啶基侧链虽提高了其水溶性，但同时也降低了其抗癌活性，肝脏及胃肠道中的羧酸酯酶-2可将其水解成代谢产物SN-38(7-乙基-10-羟基-CPT)[8]，其抑制拓扑异构酶的活性较CPT-11强1000倍，为此类药物体内的主要活性成分，但羧酸酯酶-2在血液中是很少的，注射的伊立替仅1-9%转化成SN-38。此外，CPT-11还被发现有中性粒细胞减少，迟发性腹泻和乙酰胆碱能综合征等毒副作用。1.3羟基喜树碱（HCPT）HCPT是从我国珙桐科植物喜树中分离得到的微量植物碱，抗癌作用相当于CPT的30倍[9]。大量研究表明，HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等均有较好疗效。其具有抗瘤谱光、且与常见抗肿瘤药物无交叉耐药性等优势，而且，其主要从胆汁中排泄的特点相较于CPT进一步降低了泌尿系统的毒性反
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图片说明： 现代生物医学进展www.shengwuyixue.comProgressinModernBiomedicineVol.16NO.5FEB.2016应用于临床。目前，其主要为卵巢癌及小细胞肺癌治疗的二线用药。2007年，topotecan的一种口服制剂被FDA批准用于临床上复发性小细胞肺癌的治疗。此外，临床试验证明，TPT联合顺铂(DDP)和铂(CBP)分别对治疗头颈部鳞癌和小细胞肺癌疗效较好。TPT的副作用主要有自细胞和中性粒细胞下降、呕吐、腹泻。图1几种用于临床抗肿瘤的喜树碱类似物的结构Fig.1StructuresofseveralkindsofclinicalusedCamptothecinderivatives1.2Irinotecan(CPT-11)CPT-11为喜树碱衍生物SN-38的联哌酯前药，是第一个进入临床试验的水溶性，半合成的喜树碱类似物，其化学名为7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基喜树碱[7]。1994年，因其在抗肺癌，子宫颈癌及卵巢癌中的活性，率先在日本批准上市。1996年，美国批准其用于晚期大肠癌的治疗，与5-氟尿嘧啶联合作为一线用药。CPT-11分子中的双哌啶基侧链虽提高了其水溶性，但同时也降低了其抗癌活性，肝脏及胃肠道中的羧酸酯酶-2可将其水解成代谢产物SN-38(7-乙基-10-羟基-CPT)[8]，其抑制拓扑异构酶的活性较CPT-11强1000倍，为此类药物体内的主要活性成分，但羧酸酯酶-2在血液中是很少的，注射的伊立替仅1-9%转化成SN-38。此外，CPT-11还被发现有中性粒细胞减少，迟发性腹泻和乙酰胆碱能综合征等毒副作用。1.3羟基喜树碱（HCPT）HCPT是从我国珙桐科植物喜树中分离得到的微量植物碱，抗癌作用相当于CPT的30倍[9]。大量研究表明，HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等均有较好疗效。其具有抗瘤谱光、且与常见抗肿瘤药物无交叉耐药性等优势，而且，其主要从胆汁中排泄的特点相较于CPT进一步降低了泌尿系统的毒性反
【作者单位】： 解放军总装备部第517医院;第四军医大学药学院;
【基金】：国家自然科学基金项目(21172262)
【分类号】：R979.1

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本文编号：2513828