类Biginelli三组分一锅反应合成新型C-核苷类化合物

发布时间：2019-07-31 17:30

【摘要】：C-核苷化合物作为一种非天然核苷，其糖环部分与碱基部分通过C-C键连接而非C-N键连接。由于C-C键具有更好的稳定性，相对于N-核苷，C-核苷对酶解或酸催化的水解具有更好的耐受性。正是由于其与天然核苷在结构上的类似性并具有更好的稳定性，C-核苷在生物化学和药物化学领域已经取得了广泛关注[1]。 本文在课题组前期工作的基础上，，系统地对类Biginelli反应条件进行研究，发现了FeCl3.6H2O催化剂，高产率地合成并环类C-核苷类似物，并构建该类化合物库，为下一步抗病毒生物活性筛选做准备。全文分为两个章节。 第一章首先综述了C-核苷类似物的生物活性和化学合成方法研究；其次介绍了类Biginelli反应以及其在C-核苷类似物合成中的应用。 首先，C-核苷类似物拥有广泛的生物活性，尤其是其抗病毒和抗癌活性。相比于N-核苷类似物，其拥有更好的药物稳定性。其次，天然C-核苷种类较少，而其化学合成还没有一种普遍使用的合成策略，且普遍存在立体选择性差，产率低，适用底物少等问题，存在很大的局限性。最后，Biginelli反应是一类常见的多组分反应，并已用于单环类C-核苷类似物的合成。 第二章通过Biginelli反应一锅法合成C-核苷类似物并构建化合物库。 首先，我们以核糖为起始原料，通过多步官能团保护和转化得到关环前体，在FeCl3.6H2O催化下发生一锅法Biginelli反应得到R/S-噻唑[3,2-a]嘧啶C-核苷类似物。其次，本课题优化反应条件之后，研究了其底物的适用范围和反应规律，并简单推测其反应机理。该反应条件温和、有较高的产率，具有很好的适用性。其反应规律如下：（1）富电子芳环可提高反应产率，空间位阻大降低反应立体选择性；（2）当1,3-二羰基化合物连有吸电子取代基能加快反应速率；（3）当酯基位阻变大时，产率略有降低，立体选择性明显降低。 最后，我们通过类Biginelli反应关环合成了44个终产物，其产率为22-85%。 部分关环产物通过脱苄基，合成一系列噻唑并嘧啶、吡啶并嘧啶以及苯并噻唑并嘧啶C-核苷类似物。以上研究为构建嘧啶并环类C-核苷的化合物库提供了一种高效简单的合成策略。
【图文】：

第一章 前言 1979 年才研究出其作用机制是抑制核苷转运进入细胞。天然 C-核苷间型霉素作一类嘌呤核苷类似物是最早发现的 C-核苷抗生素，同时也是一类很好的嘌呤核苷酸化酶（PNP）抑制剂。在此基础上发展了多种 C-核苷类药物：间型霉素 AformyclinA）是腺苷的代谢拮抗剂，呈现较广泛的活性，如抗菌、抗病毒和抗癌作用；吡唑霉素 A（pyrazomycina A）是间型霉素 A 的吡啶环部分未闭环的衍生，具有抗病毒的作用；最小霉素（minimycin）是VA嗪作为碱基的 C-核苷，焦土素（showdomyclin）是以顺丁烯二酰亚胺做碱基的 C-核苷，这两种都有抗菌、抗的作用（图 1.3）。

在核苷药物的研发中，由于 C-N 键的不稳定性，所以在药物稳定性或药代动力性中经常遇到问题，而 C-C 键更耐水解、酶解，将 C-C 键变换为 C-N 键是药发中经常采用的一种变构手段。例如：根据已知抗丙型肝炎病毒的 N-核苷类药1-30 设计的 C-核苷类化合物 1-31 是一种待用的抗丙型肝炎病毒药物[22, 23]；而以杀结核菌素 1-32 为基础设计生成的 C-核苷类化合物 1-33 也具有良好的杀结核性[24, 25]（图 1.5）。由 Sofosbuvir 设计的 GS-6620 是 Gilead 开发治疗 HCV 的一性化合物[26]，有很好的生物活性和细胞活性。对狗等哺乳动物口服 GS-6620 能的转移肝脏检测到其三磷酸化物，但是由于在人体内的检测量很低而停止临床实验。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5

【参考文献】

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1 李子成,陈淑华,蒋宁,吕丁;核苷类抗病毒药物的研究进展[J];化学研究与应用;2002年01期

本文编号：2521476