复杂性热惊厥引起的可遗传记忆损伤及相关机制研究

发布时间：2019-08-07 14:01

【摘要】：热惊厥(FS)是指由发热引起的惊厥发作,它是婴幼儿时期的常见疾病,临床发病率高达3-5%。复杂性热惊厥(FSs)是指发作时间超过15分钟或是24小时内反复发作的热惊厥。目前临床和实验动物研究关于热惊厥如何影响成年后的认知功能仍然存在着争议,一部分临床研究表明热惊厥患者的记忆受到了明显损伤而且不少实验动物研究也发现热惊厥可以引起成年后的记忆功能损伤,但另一部分临床及动物实验研究认为热惊厥不影响认知发育甚至可能增强认知功能。这些争议的存在可能是由于不同的研究中热惊厥发作的严重程度不同进而导致其作用千差万别。为此,我们通过大鼠获得性热惊厥模型,考查了热惊厥严重程度对成年后的记忆功能的影响。由于复杂性热惊厥发作可以长期地影响记忆功能,我们进一步考查这种作用是否延续至后代。同时考虑到表观修饰在记忆行为以及遗传现象中的参与,我们通过研究表观修饰的重要组成DNA甲基化来解释复杂性热惊厥对记忆能力的长期作用以及可能涉及的传代现象。此外,鉴于目前临床上还没有有效药物用于治疗复杂性热惊厥后引起的记忆损伤,我们的实验结果关于给予DNA甲基转移酶抑制剂可以抑制促记忆分子的过度甲基化从而缓解记忆损伤为临床提供了潜在的治疗策略。 因此,本课题研究了复杂性热惊厥之后大鼠的记忆能力损伤及其传代现象,并通过表观遗传学研究这种现象的相关机制。复杂性热惊厥引起的可遗传记忆损伤及其相关机制 通过水迷宫,被动回避,条件恐惧反应等实验我们发现幼年时经历过复杂性热惊厥发作的大鼠成年后记忆能力明显损伤,并且这种记忆损伤可以遗传至下一代。而在复杂性热惊厥大鼠及其子代的海马部位,DNA甲基转移酶(DNMT)1的含量明显增高,并且DNMT抑制剂可以逆转这种增高进而恢复其记忆能力,说明DNA甲基化很可能参与了复杂性热惊厥后引起的长期记忆损伤及传代。另外,由复杂性热惊厥引起的DNA甲基化水平增加导致了促进突触可塑性的络丝蛋白(reelin)基因的超甲基化,进而抑制其转录,但对抑制记忆的蛋白磷酸酶(PP1)基因没有影响。DNMT抑制剂同样可以阻断reelin基因的超甲基化。因此研究结果表明早期的复杂性热惊厥经历可以极大地影响大鼠及其后代的记忆能力并且表观遗传机制参与了这一过程。
【图文】：

交叉抚养

图4复杂性热惊厥引起DNA甲基化增加及其传代Figure 4 Inheritable DNA methylation enhancement induced by early life FSs. (A)DNMTI mRNA in hippocampus was up-regulated in 10 FSs rats but not hyperthermiaor 4 FSs rats comparing to control rats (n = 6 for all groups, < 0.05). (B) Westernblot analysis displayed the elevated expression of DNMTI proteins in 10 FSs rats (n = 6for all groups, *P < 0.05). (C) DNMTI mRNA in hippocampus increased in 10 FSs ratsand their offspring (Fl) but not F2 generation (F2) comparing to control rats (n = 6 forall groups, *P < 0.05). (D) Western blot analysis showed the increased expression of19
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R965

【共引文献】

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本文编号：2524003