新型Porcupine抑制剂以及新型神经炎症抑制剂的设计、合成和活性研究

发布时间：2019-11-08 21:00

【摘要】：本文包含两个部分。本文的第一部分是新型Porcupine抑制剂的设计、合成和活性研究。Wnt信号通路是一条进化上高度保守、对控制胚胎发育和细胞的增殖、分化有重要作用的信号传导通路。但异常活化的Wnt信号通路在许多肿瘤的形成和转移过程中起了举足轻重的作用。Porcupine是一种O-酰基转移酶,通过棕榈酰化作用修饰Wnt蛋白。只有经过棕榈酰化作用的Wnt蛋白才能分泌到细胞膜外并成为有活性的信号分子。因此Porcupine成为了抗癌治疗研究的重要分子靶位。本文设计合成了一系列新型Porcupine抑制剂,并对其抑制Wnt信号通路的活性进行了研究。首先,我们对化合物的连接臂进行了初步探索。连接臂的长度以及原子的具体组成对化合物的活性影响较大。我们发现以α-氧代酰胺或磺胺作为连接臂时化合物具有较好的活性。接着,我们又设计合成了一系列磺胺类衍生物。在这类化合物中,最好的化合物活性为30 nM。为了进一步提高化合物的活性和理化性质,我们根据分子杂交原理设计合成了一系列三环类化合物。在这一类具有新型骨架的化合物中,大部分化合物都有很好的活性,比如化合物51-54的活性分别为1.4、3.5、0.45和2.3 nM。其中,化合物54还具有很好的化学稳定性、血浆稳定性以及肝微粒体代谢稳定性。并且化合物54具有很好的药代动力学数据,生物利用度达到30%。更重要的是化合物54的药代动力学数据表明该化合物可以在动物模型上做进一步的药效学实验。我们将对这一类具有新型骨架的三环类化合物做更深入地构效关系研究。GNF-1和DC-9是诺华公司研发的两个Porcupine抑制剂,都具有很好的活性,但它们的酰胺键是相反的。因此我们又设计合成了一系列具有新型骨架的三环Ⅱ类化合物。在这一类化合物中,大部分化合物也具有较好的活性,比如化合物70、73和80的活性分别为6.2、0.5和3.1 nM。其中,化合物73的活性(0.5 nM)最好,比临床药物LGK974的活性(0.9 nM)提高1倍。并且化合物73还具有很好的化学稳定性、血浆稳定性以及肝微粒体代谢稳定性。总之,我们将对上述两类具有新型骨架的三环类化合物进行更深入的结构优化,希望能研发出更好的Wnt信号通路抑制剂。本文的第二部分是新型神经炎症抑制剂的设计、合成和活性研究。神经炎症在一些中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏症、帕金森症和多发性硬化等的进展中起到非常重要的作用。小胶质细胞在脑部的先天免疫中发挥作用,但其长期的炎症活化也具有神经毒性。抑制小胶质细胞非正常炎症激活可以缓解神经损伤和退化。因此,这可能成为一个治疗中枢神经系统疾病的方法。本文合成了一系列非甾体抗炎药的共轭物,并且评价它们在由脂多糖激活的小胶质细胞中的抗炎效果。在上述合成的化合物中,化合物NI-8(双氯芬酸-半胱胺共轭物)和NI-11(双氯芬酸-白藜芦醇共轭物)能够抑制由脂多糖激活的小胶质细胞产生一氧化氮,并且几乎没有细胞毒性。化合物NI-8还能显著抑制TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS表达。进一步的机制研究表明化合物NI-8能抑制由脂多糖激活的BV-2小胶质细胞的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和转录激活因子(AP-1)活化。此外,在小胶质细胞和HT-22成神经细胞瘤细胞共培养模型中,化合物NI-8还能抑制小胶质细胞的活化对HT-22成神经细胞瘤细胞的毒性。总之,我们研究结果表明化合物NI-8通过抑制小胶质细胞活化而具有较强的神经抗炎作用,并且可能作为一个潜在的先导化合物用于治疗一些由炎症引起的中枢神经系统疾病。
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R96
，

本文编号：2558039