R1347多晶型纳米混悬剂的制备与评价

发布时间：2019-11-12 16:23

【摘要】：R1347(R1347,R1347)是一种半合成的大环内酯类抗生素,临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道等的感染,目前亦有关于R1347抗炎和免疫调节作用的报道。R1347在水中溶解度低,故口服时在胃中溶出不完全,从而限制了其药理作用的充分发挥。故本课题从提高R1347在水中的溶解度为切入点,进而提高其生物利用度为目的进行纳米混悬剂的研究;同时,R1347为多晶型药物,而药物晶型的不同也将影响药物的生物利用度和临床疗效,故本文亦探究了R1347多晶型现象,并将各晶型制备成对应晶型的纳米混悬剂,以探究二者之间的联系和提高R1347的体内生物利用度进行了R1347多晶型纳米混悬剂的研究。研究的内容和结果如下:一、R1347纳米混悬剂质量评价方法的建立本文首先建立了R1347体外含量测定的高效液相法(high performance liquid chromatography,HPLC),并进行了方法学的考察。结果表明该方法简单方便、专属性强,灵敏度高,重现性好,能够对R1347进行定量分析。二、R1347多晶型的研究采用溶剂蒸发结晶法制备了两种R1347晶型,并通过红外、差热分析、粉末X衍射等方法对制备的晶型进行分析和表征,最后通过测定二者在水中的饱和溶解度及在水、p H5.5的醋酸钠缓冲液中的溶出速率对两种晶型间的差异进行分析。试验结果表明,制备的A晶型与B晶型R1347在晶体结构上存在显著差异;A晶型、B晶型R1347在水中的饱和溶解度分别为0.102、0.215 mg·m L-1;溶出度试验结果表明,在水中及p H5.5的醋酸钠缓冲液中B晶型R1347的溶出度更好,溶出速率更快。三、多晶型R1347纳米混悬剂的构建联合反沉淀法与超声法制备R1347纳米混悬剂。首先通过预实验,对稳定剂的种类进行筛选,再通过单因素实验,以粒径为指标,对良溶剂不良溶剂比、有机相中药物含量、制备温度、滴加速度、搅拌速度和超声功率等处方因素及制备工艺条件进行筛选,并在单因素实验基础上,选择对药物粒径影响最大的三个因素,即SDS用量、PVPk30用量和药物加入量,进行了中心复合设计实验,从而构建R1347纳米混悬剂最优处方,并对最优处方进行验证。与此同时,按最优处方,将自制的晶型原料药制备成对应晶型的纳米混悬剂,并进行冷冻干燥,以利于其稳定和保存。最终确立处方和制备工艺如下:取自制晶型原料药175 mg加入对应晶型有机溶剂40 m L溶解,分别取SDS、PVPk30 0.54、0.3 mg,用80 m L去离子水超声溶解;于室温搅拌下(100 rpm),用10 min将药物有机相缓慢滴入稳定剂水溶液中,40~42℃减压旋蒸除去有机溶剂,冰浴条件下,将用细胞破碎仪超声15 min,超声功率300 w,超声3 s,间歇3 s,即得R1347纳米混悬剂。A晶型、B晶型R1347纳米混悬剂在冻干复溶后其粒径、PDI和zeta电位分别为:312.2、326.5 nm,0.253、0.232,-24.7、-23.3 m V。四、多晶型R1347纳米混悬剂的制剂学评价对制备的多晶型R1347纳米混悬剂进行制剂学的表征,表征内容包括透射电镜、红外、差热分析、粉末X衍射,并通过饱和溶解度实验和溶出度实验比较两种晶型纳米混悬剂的差异。透射电镜结果表明A晶型R1347纳米混悬剂粒子呈圆球状,B晶型R1347纳米混悬剂多呈圆球状,少数为棒状;DSC、X衍射及结果显示,A晶型在制备成纳米混悬剂后药物仍以A晶型存在,B晶型制备成对应纳米混悬剂后,药物亦可能仍以B晶型存在;A晶型纳米混悬剂与B晶型纳米混悬剂在水中的溶解度相对于对应晶型原料药分别提高了37、23倍;两种晶型纳米混悬剂在水和p H.5醋酸缓冲液中的溶出速度和溶出率差别不大。五、多晶型R1347纳米混悬剂药动学研究建立了HPLC法测定大鼠血浆中R1347的浓度,考察了不同晶型原料药及对应晶型纳米混悬剂在大鼠体内的药时曲线下面积(AUC_(0-t))和相对生物利用度。实验结果表明,A晶型纳米混悬剂、B晶型纳米混悬剂与各晶型原料药相比,其相对口服生物利用度(以AUC_(0-t)计)分别提高了3.96和2.07倍;其中B晶型原料药AUC_(0-t)是A晶型的1.63倍;两种晶型纳米混悬剂在体内药动学的差异不大。
【图文】：

R1347多晶型纳米混悬剂的制备与评价

1347结构

标准曲线,标准曲线,溶液,色谱分析

图 1-2 R1347 溶液标准曲线Fig.1-2 Standard curve of R1347 in mobile phase solution2.1.5 稳定性的考察取“2.1.1”项下操作制备供试品溶液，，室温放置，过膜，按照“2.1.2”色谱条件，分别于第 0、2、4、8、10、12、24 h 进行色谱分析，记录峰面计算 R1347 的含量。结果见表 1-2。由试验结果计算 24 h 内 R1347 浓度的为 0.51%，小于 2%，显示 R134724 h 内稳定性良好。表 1-2 R1347 室温下 24 h 稳定性结果Tab.1-2 Stability of R1347 solution at room temperature for 24 h时间（h） 0 2 4 6 8 10 12 24 平均浓度（μg·mL-1）57.35 57.58 58.21 57.89 57.60 58.00 57.70 58.11 57.82.1.6 精密度考察精密量取 R1347 准储备液适量，配制低、中、高（20、60、80 μg·mL个浓度的溶液，过膜，进行色谱分析，记录峰面积，计算 R1347 的含量。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943

【参考文献】