他达拉非舌下片的制备工艺及其在比格犬体内的初步药动学研究

发布时间：2019-11-24 20:08

【摘要】：1.目的基于对他达拉非原料及原研的研究,研究出他达拉非舌下片的处方及其工艺,制备出他达拉非舌下片,再通过比格犬体内药代动力学试验,得出原研与舌下片的药代动力学参数,其各参数相比较之后,观察他达拉非舌下片能否缩短达峰时间,提高生物利用度。2.方法基于对他达拉非原料及原研的研究,采用固体分散体技术,以润湿时间、崩解时限和溶出度为处方评价指标,确定出他达拉非舌下片的最终处方及其工艺。同时,通过放大三批,每批1000片,验证处方工艺的重复性是否良好以及含量和溶出度检测分析方法是否精密准确。最终对他达拉非舌下片的质量标准初步拟定。通过比格犬体内药代动力学试验研究,分析他达拉非舌下片与他达拉非片体内药代动力学参数,得出本实验研究的意义所在。3.结果他达拉非舌下片采用气流粉碎技术和固体分散体技术相结合的处方工艺制备而成,提高了他达拉非的溶出度。同时,他达拉非舌下片最终处方为:他达拉非(5mg)、乳糖(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(20mg)、微晶纤维素(16mg)、泊洛沙姆(5mg)、二氧化硅(3mg)和硬脂酸镁(1mg)。制备工艺(100片)为:将他达拉非(500mg)溶于300mL甲醇中,加入乳糖(5g)后在80℃恒温磁力搅拌器搅拌1h后,将乳膏体80℃恒温下烘干1h后过200目筛,再与分别过200目筛的交联羧甲基纤维素钠(2g)、微晶纤维素(1.6g)、泊洛沙姆(500mg)、二氧化硅(300mg)和硬脂酸镁(100mg)混匀后压片。最终通过处方放大及稳定性实验结果表明该处方工艺重复性较好和制剂稳定性良好。通过比格犬药代动动力学实验,得出他达拉非舌下片(T1、T2)和原研(R)的AUC(0-52h)分别为(761.14±253.31)、(868.78±592.38)、(714.73±692.44),AUC(0-∞)分别为(823.44±293.34)、(941.96±721.2)、(741.41±722.88);Cmax分别为(90.1±20.37)、(86.49±28.4)、(76.12±30.54);Tmax分别为(1.56±0.18)h、(1.5)h、(1.88±0.44)h。4.结论通过本实验的研究结果表明通过采用固体分散体技术,提高他达拉非的溶出度,同时制备出他达拉非舌下片。通过AUC和Cmax分析他达拉非提高了生物利用度和达峰浓度,但是,通过Tmax分析,他达拉非舌下片未能明显缩短达峰时间。
【图文】：

曲线,吸湿性,原料,曲线

Tab 1-1 results of Tadalafil solubility test in four media水 0.1M 盐酸 pH6.8 pH4.5未加 SDS 0.0012mg/mL 0.002 mg/mL 0.0024 mg/mL 0.0024 mg/mL0.1%SDS 0.0198mg/ mL 0.0194 mg/mL 0.0182 mg/mL 0.0189 mg/mL0.5%SDS 0.12 mg/mL 0.10 mg/mL 0.12 mg/mL 0.11 mg/mL由上表可知，他达拉非在四种介质中溶解度基本相似，切均为极微溶解，符合他达拉非为难溶性药物这一特点。且随着 SDS 的含量增加，，溶解度随之增加，故在接下来将水（含 0.1%SDS）作为处方筛选中溶出实验的介质。1.3 引湿性原料在相对湿度（%）50、60、70、80、90 下，测得原料含水量如图 1-1。

溶出曲线,溶出度测定,溶出度,介质

表 2-4 他达拉非片在四种介质中溶出度测定结果（n=6）Tab2-4 dissolution results of Tadalafil tablets in four kinds of medium0.1MHcl（0.1%SDS）（%）pH4.5（0.1%SDS）（%）pH6.8（0.1%SDS）（%）水（0.1%SDS）（%）5min 31.06 ±0.01 38.47 ±0.05 39.25 ±0.03 43.26 ±0.0110min 45.13 ±0.02 66.93 ±0.01 72.82 ±0.04 78.02 ±0.0215min 59.86 ±0.01 83.18 ±0.03 80.25 ±0.02 85.84 ±0.0530min 68.89 ±0.03 92.57 ±0.02 89.80 ±0.04 93.89 ±0.0245min 68.63±0.02 92.12 ±0.03 95.50 ±0.01 94.23±0.02溶出度（%）
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R943;R965

【参考文献】