唑来膦酸中试工艺和杂质研究

发布时间：2017-03-20 09:03

  本文关键词：唑来膦酸中试工艺和杂质研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景 唑来膦酸是第三代二膦酸盐类药物，有十几年的临床应用历史，适应症包括恶性高钙血症、绝经后骨质疏松症、抗肿瘤、变形性骨炎和其它的骨代谢紊乱等。其不良反应小，主要包括胃肠道不良反应（恶心、呕吐等）、低钙血症、发热、急性肾损伤等，其中发热是最常见的不良反应。自其上市以来，，市场份额不断扩大，目前已经成为临床上，治疗骨质疏松和抑制恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛及高钙血症的一类重要药物。 唑来膦酸的合成存在以下不足：合成方法中使用的溶剂中含有较大的毒性，某些对人体的健康和环境有严重的影响，甚至特殊的试剂市场上不能购买，需要在实验中合成，其价格贵，成本高；反应固化严重，常需要相转移催化剂；收率较低。针对这些缺点，在本实验室内开发了一种新型的唑来膦酸合成方法。该方法更加符合原子经济学和绿色化学的要求，试剂及原料毒性更低、更加易得，反应操作更加简便，产品合成成本更加低廉。 本实验在前期工作基础上对唑来膦酸的中试工艺进行系统研究。该工作为最终唑来膦酸原料药的工业生产提供了重要的制备参数，为其顺利工业化提供了宝贵的借鉴。除此之外，本研究尚对文献报道的，其生产工艺中的重要杂质之一——咪唑的残留进行初步探讨。 本中试工艺的基本实验操作如下：咪唑和氢氧化钾在丙酮中反应，加入溴乙酸乙酯生成咪唑乙酸乙酯，过滤，回收溶剂得到咪唑乙酸乙酯粗品。水解得到咪唑乙酸液体，加入丙酮，分离得到咪唑乙酸粗品，纯化后得到咪唑乙酸纯品。咪唑乙酸两次膦酸化、水解、过滤，滤液减压蒸馏得到浓缩液，将浓缩液滴入丙酮得到唑来膦酸。 本中试工艺的具体研究内容如下： (1)唑来膦酸中间体咪唑乙酸1倍量是以咪唑1.36g为准，中试倍数依次为20倍、40倍、80倍、160倍、320倍、640倍，其中640倍再重复操作3次，来验证中试结果的稳定性。实验结果表明：咪唑乙酸纯品的收率76%，其纯度经高效液相色谱法检测为99.856%，重复三次收率稳定。 (2)唑来膦酸1倍量是以咪唑乙酸2g为准，中试的倍数依次为25倍、50倍、100倍、250倍、500倍，其中500倍再重复操作3次，来验证中试结果的稳定性。实验结果表明：唑来膦酸纯品的收率84%，其纯度经高效液相色谱法检测为99.932%，重复三次收率稳定。 (3)文献报道唑来膦酸常见杂质为前期合成的原料咪唑及其中间体咪唑乙酸，本研究对已报道的重要杂质之一的咪唑在终产物中的残留情况进行初步探讨。使用高效液相色谱法对咪唑的检测进行方法学验证，本实验主要对咪唑的检测线、定量限、线性曲线、精密度以及回收率进行考察。研究表明，以本工艺制备的最终产品——唑来膦酸中不含有咪唑杂质。
【关键词】：唑来膦酸 中试 杂质
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 前言4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 目录9-11
• 第一章 综述11-21
• 1.1 二膦酸盐类药物的简介11
• 1.2 二膦酸盐类药物的分类11-13
• 1.2.1 第一代二膦酸盐类药物12
• 1.2.2 第二代二膦酸盐类药物12
• 1.2.3 第三代二膦酸盐类药物12-13
• 1.3 唑来膦酸简介13-21
• 1.3.1 唑来膦酸的动物实验13-14
• 1.3.2 唑来膦酸的细胞实验14-16
• 1.3.3 唑来膦酸的合成16-18
• 1.3.4 唑来膦酸的临床研究18-19
• 1.3.5 唑来膦酸的药代动力学研究19-20
• 1.3.6 唑来膦酸的不良反应20-21
• 第二章 实验部分21-41
• 2.1 实验材料21
• 2.2 中试工艺研究21-39
• 2.2.1 咪唑乙酸的制备21-31
• 2.2.2 唑来膦酸的制备31-39
• 2.3 唑来膦酸有关物质（咪唑）测定方法学验证39-41
• 第三章 结论41-42
• 参考文献42-46
• 附图46-52
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果52-53
• 致谢53

【参考文献】

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本文编号：257491