华法林和阿司匹林吸收和分布相互作用的研究

发布时间：2017-03-20 11:04

  本文关键词：华法林和阿司匹林吸收和分布相互作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：华法林和阿司匹林分别是抗凝和抗血小板治疗的一线药物。临床上很多患者既有动脉血栓形成的风险,又有静脉或心腔内血栓形成的风险,单一抗凝或抗血小板药物均只能充分抑制其中一种类型血栓形成风险,常需要华法林和阿司匹林的联合疗法。国外临床联用普遍,在北美有超过100万患者在同时接受华法林和阿司匹林的治疗。但这种联合疗法的最大问题是出血风险会显著增加。尽管两药联用广泛,但联用证据匮乏,疗效和安全性评价在国际临床和学术界有很大争议,国内外各类临床实践指南均未明确说明,医生也常困惑于是否应该以及在何种情况下对这两种药进行联用。对于两药联用利弊的证据,目前国外仅有部分临床试验,没有基础研究,具体的作用机制和环节\不清楚。本研究的目的在于应用在体和体外法定量研究华法林和阿司匹林在吸收和分布环节的相互作用机制,为临床两药合理联用提供依据。本研究分为以下三部分:1.华法林与阿司匹林在体肠吸收的相互作用研究建立大鼠在体分肠段单向肠灌流模型,应用重量法校正灌流液体积,并采用HPLC测定灌流液中华法林对映体、阿司匹林的浓度,分别计算其吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp),定量比较单用组、联用组和诱导组中R-华法林、S-华法林和阿司匹林的肠吸收差异。结果显示,与单用华法林组相比,合用阿司匹林组中R-和S-华法林的吸收无明显变化(P0.05),阿司匹林诱导组中R-和S-华法林在十二指肠和空肠段的吸收显著降低(P0.05);与单用阿司匹林相比,合用华法林组和华法林诱导组中阿司匹林在各肠段的吸收均无明显变化(P0.05)。提示,长期使用阿司匹林对华法林对映体在十二指肠和空肠段的吸收有抑制作用,且不存在立体选择性,而华法林对阿司匹林的吸收影响不明显。2.华法林与阿司匹林在MDCK细胞跨膜转运模型上的转运相互作用研究建立MDCK细胞单层跨膜转运模型,采用MTT法筛选出华法林和阿司匹林联用的安全浓度,定量考察华法林、阿司匹林单用和两药相互联用后,R-华法林、S-华法林和阿司匹林吸收转运的差异,采用HPLC测定华法林对映体和阿司匹林的浓度,计算表观渗透系数(Papp)。结果显示,使用高浓度阿司匹林(200mg/L和300mg/L)能明显降低R-和S-华法在MDCK细胞A→B的转运量,但仅在120min或90min变化才显著,且能显著降低其吸收渗透系数,同时分泌渗透系数有升高趋势;华法林联用阿司匹林后,阿司匹林的转运量和渗透系数均无明显变化。提示,长时间使用高浓度的阿司匹林能限制R-和S-华法林的吸收,无立体选择性,可能与阿司匹林能诱导肠道细胞MDR1的表达有关,华法林对阿司匹林的吸收无影响。3.荧光光谱法研究华法林和阿司匹林与血清白蛋白的相互作用在模拟生理条件下,利用荧光光谱法考察华法林和阿司匹林同时与人血清白蛋白的相互作用。通过Stern-Volmer方程考察猝灭机制,计算结合常数(KA)和结合位点(n)。结果显示,华法林或阿司匹林对HSA的内源性荧光均因形成复合物而产生静态猝灭,n接近1。310K时,WAR-HSA、WAR-ASA-HSA体系的KA分别为3.50×104、1.20×104 L·mol-1,WAR-ASA-HSA体系与WAR-HSA的KA之比为0.34;ASA HSA、ASA-WAR-HSA体系的KA分别为2.37×103、1.14×103 L·mol-1,ASA-WAR-HSA体系与ASA HSA的KA之比分别为0.48。提示,华法林与阿司匹林共存时可发生相互作用,其中一种药物的存在会使另外一种药物与HSA的KA降低,结合稳定性减弱,从而使得该药物的游离浓度升高,药效增强。
【关键词】：R-华法林 S-华法林 HPLC 在体肠吸收 MDCK 荧光光谱 人血清白蛋白 相互作用
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 英文缩略词6-8
• 中文摘要8-10
• 英文摘要10-13
• 前言13-16
• 第一部分:华法林与阿司匹林在体肠吸收的相互作用研究16-36
• 1 实验材料16-17
• 2 实验方法17-21
• 3 实验结果21-33
• 4 讨论33-35
• 5 结论35-36
• 第二部分:华法林与阿司匹林在MDCK细胞跨膜转运模型上的转运相互作用研究36-59
• 1 实验材料36-37
• 2 实验方法37-41
• 3 实验结果41-56
• 4 讨论56-58
• 5 结论58-59
• 第三部分:荧光光谱法研究华法林和阿司匹林与血清白蛋白的相互作用59-73
• 1 实验材料59-60
• 2 实验方法60-61
• 3 实验结果61-71
• 4 讨论71-72
• 5 结论72-73
• 参考文献73-78
• 附录78-79
• 致谢79-81
• 综述81-97
• 参考文献90-97

【参考文献】

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1 谭毓治,伍爱婵,谭炳炎,吴珏珩,汤丽芬,李娟好,黎元勋,张栋健;小檗碱竞争血浆蛋白结合部位所致药物相互作用的研究[J];中国药理学通报;2002年05期

2 黄芸;崔力剑;窦玉红;王永利;;阿司匹林与人血清白蛋白的相互作用研究[J];中国药理学通报;2008年09期

3 周于禄;曾嵘;;银杏叶提取物对华法林人体内抗凝血功能和血药浓度的影响[J];中国中药杂志;2011年16期

  本文关键词：华法林和阿司匹林吸收和分布相互作用的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：257648