新型多取代2（5H）-呋喃-2-酮类化合物的合成及生物活性研究

发布时间：2020-02-06 09:57

【摘要】：2(5H)-呋喃-2-酮又叫γ-丁烯内酯，是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物或人工合成的化合物中。这类化合物大多具有良好的生物活性，在医药、农药等领域已有广泛的应用，具有良好的研究价值。 在上述研究结果和本课题组对2(5H)-呋喃-2-酮类化合物研究工作的基础上，本论文主要开展了两部分的研究工作：一是发现了一种制备磺内酯的方法，并合成了一系列含2(5H)-呋喃-2-酮的磺内酯类化合物I，研究了它们的抗BVDV病毒活性；二是基于小分子活性天然产物Uncinine，设计合成了一系列新型2(5H)-呋喃-2-酮化合物II，并评价了它们对肿瘤细胞的增殖抑制活性。具体研究工作如下： 1.含2(5H)-呋喃-2-酮的磺内酯类化合物I的研究 开发了一条合成此类化合物的方法，本方法以苯乙酸为原料，经过酯化反应、Dieckmann缩合反应、羟基保护反应、羟醛缩合、磺酰化反应得到重要甲磺酸酯中间体I-5，其在NaOH存在下，进行分子内的环化反应（CSIC反应），得到了磺内酯类化合物；本课题首次发现了CSIC反应能够在质子碱的催化下发生，也证实了烯醇式甲氧基化合物可作为CSIC反应的底物。 通过上述合成方法，设计合成了11个目标化合物，结构通过波谱学方法（NMR、HRMS、IR等）和X-单晶衍射进行了确证，均为未见文献报道的新化合物；采用MTT比色法对所得的11个化合物进行了抗牛病毒性腹泻病毒（BVDV）活性的研究，结果表明它们具有良好的抗BVDV活性，EC50在0.12~1.2μM，其细胞毒性较小，CC50大于20μM。其中邻溴苯基衍生物I-6f抗病毒活性EC50=0.12μM，是阳性药利巴韦林的10倍。BVDV是抗丙型肝炎（HCV）药物筛选常用的替代模型，具有抗BVDV活性的化合物通常也具有抗HCV活性，，因此此类化合物具有潜在抗HCV活性。以上相关成果为抗HCV候选药物的进一步研究奠定了良好的基础。 2.小分子活性天然产物Uncinine类似物II的研究 借助一种方便的合成方法，合成了一系列的Uncinine类似物II。该方法以ɑ-亚甲基-γ-丁内酯为原料，先合成重要的中间体3-溴甲基-2(5H)-呋喃-2-酮，然后在3位引入含氮基团，最后在2(5H)-呋喃-2-酮的5位进行插烯反应得到Uncinine类似物。通过上述合成方法，制备了24个新型的Uncinine类似物，并通过IR、NMR等波谱学方法的确证了它们的结构。对所得化合物进行体外抗肿瘤活性研究结果表明，所合成的大部分化合物均表现出了良好的抗肿瘤活性，其中化合物II-2a-13表现出了与天然产物Uncinine相当的肿瘤细胞增殖抑制活性（EC109，IC50=3.764±2.752μM），进一步研究表明其能够诱导细胞凋亡。 总之，通过上述研究工作，设计合成新型的2(5H)-呋喃-2-酮类化合物35个。其中系列I化合物11个，首次发现了它们具有良好的抗BVDV病毒活性，为进一步的抗HCV候选药物的发现和研究奠定了良好的基础。合成系列II化合物24个，大多具有较好的体外抗肿瘤活性，并筛选出了具有进一步研究价值的候选化合物。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5;R96

【参考文献】

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本文编号：2576862