非无菌原料药奥美拉唑质量研究

发布时间：2017-03-20 12:03

  本文关键词：非无菌原料药奥美拉唑质量研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：实验目的：通过对奥美拉唑合成工艺中引入的杂质进行分析,对药典专论方法项下未收录或不适用的残留溶剂检测方法,及药典中没有收录的由起始物料5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑的合成工艺引入的杂质的检测方法进行开发并进行方法学验证,以保障奥美拉唑成品的质量控制。实验方法：本研究结合奥美拉唑原料药生产工艺,分析生产过程中使用的溶剂,开发了适合于本研究的残留溶剂,如：丙酮、二氯甲烷、甲醇、甲苯、苯的分析方法,并从专属性、系统适用性、定量限检测限、精密度、线性及范围、准确度、耐用性等七个方面对该分析方法进行了验证,为奥美拉唑原料药中残留溶剂的质控提供方法和依据；另外,通过对奥美拉唑合成起始物料的生产工艺进行分析,发现了药典中没有收录但是可能被带入奥美拉唑原料药成品并影响其质量的两个基因毒性杂质,开发了其分析方法,并从专属性、检测限等方面对分析方法进行了限度验证。实验结果：通过对残留溶剂以及两个基因毒性杂质的分析方法进行系统的验证,发现本残留溶剂检测方法专属性好,系统适用性强,定量限、检测限符合要求,线性稳定(R20.99482),准确度高(RSD10%),同一化验员不同时间及不同化验员、不同批号色谱柱检验的精密度良好(RSD10%),改变顶空瓶平衡时间、柱流量、检测器温度的耐用性好,证明该方法准确可靠；两个基因毒性杂质的分析方法专属性好,检测限符合要求。最后参考美国药典奥美拉唑检测方法并结合本研究中开发的残留溶剂制定的内控方法对连续三批奥美拉唑成品分别从外观、鉴别、溶液澄清度、杂质F和G、干燥失重、炽灼残渣、重金属、有关物质、残留溶剂及含量等项进行了检测,结果表明三批样品全部合格。实验结论：本研究开发的残留溶剂检测方法及两个基因毒性杂质的检测方法均是可行的,能够用于日常生产的奥美拉唑原料药的质量控制。该研究为本公司奥美拉唑质量标准的制定及后续工艺优化提供了理论依据,对于业内人士关于奥美拉唑原料药的质量控制思路也具有一定的参考价值。
【关键词】：奥美拉唑 残留溶剂 基因毒性杂质 质量控制
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R927
【目录】：

• 摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 符号说明11-12
• 第1章 前言12-21
• 1.1 质子泵抑制剂的作用机制12-14
• 1.2 奥美拉唑的研究进展14-17
• 1.3 奥美拉唑的临床应用17
• 1.4 奥美拉唑市场前景及挑战17-20
• 1.5 立题依据20-21
• 第2章 奥美拉唑存在杂质21-39
• 2.1 各国药典收录奥美拉唑杂质概述21-25
• 2.1.1 有机杂质21-24
• 2.1.2 残留溶剂24-25
• 2.2 奥美拉唑的合成路线25-26
• 2.3 生产过程中引入的杂质分析26-39
• 2.3.1 有机杂质26-33
• 2.3.2 无机杂质33-34
• 2.3.3 基因毒性杂质34-37
• 2.3.4 残留溶剂37-39
• 第三章 残留溶剂的检验方法及方法学验证39-63
• 3.1 实验试剂39
• 3.2 实验仪器39
• 3.3 实验方法39-43
• 3.4 残留溶剂的方法学验证43-62
• 3.4.1 专属性43-44
• 3.4.2 系统适用性试验44-45
• 3.4.3 检测限及定量限45-46
• 3.4.4 方法的精密度46-47
• 3.4.5 线性及范围47-51
• 3.4.6 准确度51-55
• 3.4.7 精密度55-58
• 3.4.8 耐用性58-62
• 3.5 小结62-63
• 第四章 基因毒性杂质的检验方法及方法学验证63-68
• 4.1 实验试剂63
• 4.2 实验仪器63
• 4.3 实验方法63-64
• 4.4 4-甲氧基-2-硝基苯胺和4-甲氧基-邻苯二胺分析方法验证64-67
• 4.4.1 专属性64-65
• 4.4.2 系统适用性试验65-66
• 4.4.3 检测限66
• 4.4.4 样品检测66-67
• 4.5 小结67-68
• 第五章 奥美拉唑质量标准(内控)68-82
• 5.1 实验试剂68
• 5.2 实验仪器68-69
• 5.3 内控标准69-78
• 5.3.1 性状70
• 5.3.2 鉴别70-71
• 5.3.3 溶液澄清度71
• 5.3.4 干燥失重71-72
• 5.3.5 炽灼残渣72
• 5.3.6 重金属72-73
• 5.3.7 有关物质73-76
• 5.3.8 残留溶剂76-77
• 5.3.9 含量77-78
• 5.4 成品检测结果78-81
• 5.5 小结81-82
• 第六章 总结82-85
• 6.1 结论82-83
• 6.2 创新性83-85
• 附图85-91
• 参考文献91-94
• 致谢94-95
• 发表的论文95-96
• 附件96

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本文编号：257719