HZZ112在啮齿动物体内的药物动力学研究

发布时间：2017-03-20 17:06

  本文关键词：HZZ112在啮齿动物体内的药物动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：HZZ112是一种研发的新型抗非小细胞肺癌的候选药物。根据《化学药物非临床药物动力学研究技术指导原则》要求,本课题重点研究了HZZl 12及其活性代谢产物]HZ1005和HZZ1018在大鼠血浆中的药物动力学、组织分布以及排泄情况；同时也考察了HZZ112在正常裸鼠和荷瘤裸鼠中的药物动力学差异。通过对所获取数据的科学而全面的分析与评价,得到药物在动物体内的药物动力学特点,包括药物吸收、分布和消除的特点；经尿、粪的排泄情况；药物在体内蓄积的程度及主要蓄积的器官或组织,为药物的整体评价提供有价值的信息。1.HZZ112及其代谢物在大鼠血浆中的药物动力学研究目的：研究大鼠单次尾静脉注射给药低、中、高三个剂量的HZZ112后,血浆中HZZ112及两个主要活性代谢产物HZZ1005和HZZ1018的药物动力学行为。方法：建立测定大鼠血浆中HZZ112及代谢物的高效液相方法。大鼠尾静脉注射不同剂量HZZ112后,测定不同时间HZZ112及其代谢物的血浆药物浓度,得到药时曲线并计算药动学参数。结果：建立了大鼠血浆中HZZ112及代谢物HZZ1005和HZZ1018的HPLC测定方法。在考察的浓度范围内,HZZ112及代谢物呈现良好的线性关系；HZZ112的方法回收率在90.5%-114.5%；批内和批间精密度RSD≤10.7%。HZZ1005的方法回收率在87.3%-106.9%；批内和批间精密度≤8.5%。HZZ1018的方法回收率在89.2%-107.9%；批内和批间精密度≤6.6%。各项稳定性均符合要求。应用DAS2.0软件,采用统计矩法,对三种化合物进行药物动力学参数拟合分析。按低、中、高剂量,HZZ112的AUC(0-t)依次为58.9±23.0,224.7±117.0,470.2±316.7 mg/L*h；t1/2为0.45,3.1,1.1h；Cmax为111.9±14.0, 116.4±69.2,259.3±130.3μg/mL.HZZ1005的AUC(0-t)依次为0.736±0.44,1.02 ±0.16,2.13±1.13 mg/L*h；t1,2为2.0 h； Cmax为0.32±0.09,0.48±0.08,1.02± 0.35μg/mL.HZZ1018的AUC(0-t)依次为0.109±0.027,0.356±0.14,0.66±0.19 mg/L*h；t1/2为1.0,0.74,1.4 h；Cmax为0.18±0.03,0.55±0.19,0.61±0.26μg/mL.结论：大鼠静脉注射给药7,28和56 mg/kg HZZ112后,三种剂量下HZZ112及代谢物的Cmax和AUC(0-t)与剂量间呈良好的线性关系。HZZ1018和HZZ1005的AUC (o-t)都不足原型的10%。2.HZZ112及代谢物在大鼠中的组织分布研究目的：研究大鼠单次静脉注射HZZ112后,其原型HZZ112及代谢产物在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、脑、肌肉、小肠、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睾丸或子宫、卵巢等组织中的分布情况。方法：建立了大鼠组织中HZZ112及代谢物分析的HPLC方法。大鼠尾静脉注射28 mg/kg HZZ112后,分别在0.167,2及5h时取出心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、脑、肌肉、小肠、胃、胰腺、胸腺、脂肪、睾丸或子宫、卵巢组织,经过组织样品处理测定药物浓度。结果：大鼠尾静注28 mg/kg HZZ1120.167h和2h后,HZZ112主要分布在心脏、肝脏、脾脏、肺和脂肪组织中,5h后主要分布在脾脏和脂肪；HZZ1018在0.167 h和2.0 h主要分布在肝脏、脾脏、肾脏、肺和胰腺中；HZZ1005在0.167 h和2.0 h主要分布在肝脏、脾脏和胰腺。结论：HZZ112及其两个代谢物广泛分布在大鼠组织中,没有明显的药物蓄积现象。3.HZZ1 12及其代谢物在大鼠尿液和粪便中的排泄研究目的：研究大鼠单次尾静脉注射HZZ112后,HZZ112在尿液和粪便中的排泄情况。方法：建立大鼠尿液和粪便中HZZ112及代谢物分析的HPLC方法。通过比对大鼠静脉给药前后的尿液液相色谱图及酸、酶解前后的色谱图,考察尿液粪便中原型及可能的主要代谢物。应用本研究建立的HPLC定量分析方法,测定尿液和粪便中的原型和代谢物的浓度。根据浓度和尿液体积或粪便重量,计算尿液和粪便的累积排泄量。结果：大鼠给药后的尿液和粪便样品中主要以HZZ112的两种已知的活性代谢物存在,没有发现原型药物HZZ112。在尿液样品中,HZZ1005和HZZ1018在考察的浓度范围内呈现良好线性关系。HZZ1005定量下限为0.11μg/mL(RSD≤7.3,n=5)；提取回收率在90.4%～100.0%；方法回收率在86.5%～98.1%；批内和批间精密度≤9.5%。HZZ1018定量下限为0.10μg/mL(RSD≤8.5%,n=5);提取回收率在89.9%～111.0%；方法回收率85.6%～107.4%；批内和批间精密度≤7.5%。粪便样品中,HZZ1005定量下限为0.30μg/mL(RSD≤10.2)；提取回收率在57.8%～7.6%；方法回收率在83.9%～101.7%；批内精密度≤7.1%。HZZ1018定量下限0.30μg/mL(RSD≤8.9);提取回收率在80.6%～97.0%；方法回收率在86.4%～106.5%；精密度≤8.4%。结论：大鼠单次静脉注射28 mg/kgHZZ112后,尿液和粪便中主要以两种主要代谢物排泄。尿液和粪便的平均总排泄率为24.7±5.7%(n=6)。4.HZZ112及其代谢物在裸鼠中的研究目的：考察荷瘤裸鼠和正常裸鼠在给药HZZ112后有无药物动力学差异。方法：建立测定裸鼠血浆和荷瘤裸鼠肿瘤组织中HZZ112及代谢物的HPLC方法。裸鼠静注HZZ112后,测定不同时间段的血浆药物浓度,得到药时曲线并计算药动学参数。测定荷瘤裸鼠肿瘤组织中HZZ112及代谢物浓度,考察药物在组织中的含量。结果：建立了裸鼠血浆和荷瘤裸鼠肿瘤组织中HZZ112及代谢物的HPLC方法。静注HZZ112后,正常裸鼠和荷瘤裸鼠的AUC(0-t)分别为555.3和376.1 mg/L*ht1/2分别为0.865和0.841 h；Cmax分别为580.8和482.6μg/mL。代谢物AUC(0-t)不到原型的10%。肿瘤组织中只含有微量的原型药物,没有检测到代谢物。结论：HZZ112在正常和荷瘤裸鼠血浆中无明显药物动力学差异。
【关键词】：药物动力学 组织分布 排泄 高效液相色谱 HZZ112
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-9
• Abstract9-13
• 英文缩略词表13-18
• 第一章 前言18-20
• 第二章 HZZ112及代谢物在大鼠中的药物动力学研究20-48
• 2.1 实验仪器和材料20-21
• 2.2 大鼠血浆样品中HZZ112及代谢物HPLC测定方法的建立与验证21-33
• 2.2.1 HPLC条件21
• 2.2.2 溶液的配制21-22
• 2.2.3 血浆样品处理22
• 2.2.4 分析方法学验证22-33
• 2.2.4.1 专属性22-23
• 2.2.4.2 线性范围及定量下限23-26
• 2.2.4.3 回收率的测定26-28
• 2.2.4.4 精密度测定28-30
• 2.2.4.5 稳定性考察30-33
• 2.3 尾静脉注射给药HZZ112在大鼠体内药物动力学研究33-34
• 2.3.1 剂量选择的依据33-34
• 2.3.2 动物实验分组及过程34
• 2.4 数据分析34
• 2.4.1 药物动力学参数的计算34
• 2.4.2 统计分析34
• 2.5 结果34-47
• 2.5.1 血药浓度34-39
• 2.5.2 血浆药物浓度-时间曲线39-42
• 2.5.3 药物动力学参数42-46
• 2.5.4 AUC与剂量的相关性分析46-47
• 2.6 小结与讨论47-48
• 第三章 大鼠组织中HZZ112及代谢物的分布研究48-60
• 3.1 实验仪器和材料48
• 3.1.1 药品与试剂48
• 3.1.2 仪器48
• 3.1.3 动物48
• 3.2. 组织样品中HZZ112及代谢物测定方法的建立与验证48-51
• 3.2.1 HPLC条件49
• 3.2.2 溶液的配制49
• 3.2.3 组织样品处理49
• 3.2.4 方法学验证49-51
• 3.2.4.1 专属性49-50
• 3.2.4.2 线性范围及定量下限50-51
• 3.3 HZZ112及代谢物在大鼠体内的组织分布51-58
• 3.3.1 剂量及时间点的选择51
• 3.3.2 动物实验分组及过程51
• 3.3.3 结果51-58
• 3.4 小结与讨论58-60
• 第四章 大鼠静注HZZ112后的排泄研究60-77
• 4.1 实验仪器和材料60-61
• 4.1.1 药品与试剂60
• 4.1.2 仪器60
• 4.1.3 动物60-61
• 4.2 大鼠尿液中HZZ112代谢物HPLC测定方法的建立61-67
• 4.2.1 HPLC条件61
• 4.2.2 溶液的配制61
• 4.2.3 样品处理61
• 4.2.4 方法学验证61-67
• 4.2.4.1 专属性61-62
• 4.2.4.2 线性范围及定量下限62-64
• 4.2.4.3 回收率试验64-66
• 4.2.4.4 精密度试验66-67
• 4.3 大鼠粪便中HZZ112代谢产物的HPLC测定方法的建立67-72
• 4.3.1 HPLC条件67
• 4.3.2 溶液的配制67
• 4.3.3 样品处理67-68
• 4.3.4 方法学验证68-72
• 4.3.4.1 专属性68-69
• 4.3.4.2 线性范围及定量下限69-70
• 4.3.4.3 精密度和回收率70-72
• 4.4 大鼠静注HZZ112后,尿液、粪便中HZZ112的排泄情况考察72
• 4.4.1 剂量选择的依据72
• 4.4.2 试验方法72
• 4.5 试验结果72-75
• 4.5.1 尿液排泄72-74
• 4.5.2 粪便排泄74-75
• 4.5.3 尿液和粪便的总排泄率75
• 4.6 小结与讨论75-77
• 第五章 裸鼠静注HZZ112后药物动力学研究77-87
• 5.1 实验仪器和材料77
• 5.1.1 药品与试剂77
• 5.1.2 仪器77
• 5.1.3 动物77
• 5.2 浆样HZZ112的HPLC测定方法的建立与验证77-81
• 5.2.1 HPLC条件77
• 5.2.2 溶液的配制77-78
• 5.2.3 样品处理78
• 5.2.4 方法学验证78-81
• 5.2.4.1 专属性78-79
• 5.2.4.2 方法回收率和精密度79-81
• 5.3 静注给药HZZ112在正常裸鼠和荷瘤裸鼠中的药物动力学研究81-82
• 5.3.1 剂量选择的依据81
• 5.3.2 动物实验分组及过程81-82
• 5.4 数据分析82
• 5.4.1 药物动力学参数的计算82
• 5.4.2 统计分析82
• 5.5 结果82-85
• 5.5.1 血浆样品82-85
• 5.5.1.1 血药浓度82-83
• 5.5.1.2 血浆药物浓度-时间曲线83
• 5.5.1.3 药物动力学参数83-85
• 5.5.2 荷瘤裸鼠肿瘤组织中的药物含量85
• 5.6 小结与讨论85-87
• 参考文献87-90
• 综述90-101
• 参考文献97-101
• 作者简历101

【参考文献】

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 陈萌;MSY-001在大鼠体内的代谢和排泄研究[D];浙江大学;2012年

  本文关键词：HZZ112在啮齿动物体内的药物动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：258131